194216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridil-cikloimidát-észterek előállítására
1 194 216 2 A találmány tárgya eljárás új 1,4-dÍhidropiridín-5-ü-cikloimidát-észterek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegytiletek in vitro szövet prepatárumokban a kalclumion áramot blokkolják, in vivo állatokban értágító hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan cíklolmidát-észterek, amelyek szubsztituált 1.4- dihidro-pirídin egység 5-helyzetében kapcsolódnak és biológiailag aktív anyagok. Az utóbbi 10 évben kiterjedt kutatás folyik a 4- -arü-1,4-dihidro-piridin származékokkal kapcsolatosan, amely vegyületek kalcium antagonista tulajdonságúak és szívérrendszeri megbetegedések kezelésében alkalmazhatók. Ez a kalcium blokkoló hatás értágító hatással jár, ami szívérgörcs és magas vérnyomás kezelésében való felhasználásra is alkalmassá teszi a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. Ilyen szerkezetű vegyületek tipikus példája az (I) általános képletű nifedipin, ami a 4-(2 -nitrofenfl)-2,6-dimetil-3,5-dikarbometoxi-l ,4-dihidro-piridin. A 3 485 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a nifedípint és néhány hasonló 4-etil-l,4-dihidro-piridin származékot leírtak. Számos szabadalmi leírás tartalmaz eljárásokat 1.4- dihidro-piridinekkel kapcsolatosan, amelyek a dihidro-piridin különböző helyzeteiben más szubsztituenseket tartalmaznak. Az ilyen vegyületek szerkezetét, amelyek kapcsolatosak a jelen találmány szerinti eljárással, a (2) általános képlettel lehet leírni. A 3 488 359 számú és a 3 574 843 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Bossert és munkatársai olyan (2) általános képierű vegyületeket írtak le, amelyekben R2 és R4 jelentése alkoxl-_ -alkil-csoport. A 2 407 115 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban Murakami és munkatársai olyan (2) általános képletű vegyületeket írtak le, amelyekben R2 jelentése diszubsztituált-amino-alkü-csoport. A 4 220 649 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Kojima és munkatársai olyan (2) általános képletű vegyületeket írtak le, amelyekben R2 jelentése pirrolidin-gyűrű. A 3 511 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Loev és munkatársai olyan (2) általános képletű vegyületeket írtak le, amelyekben R3 jelentése igen széleskörű lehet. Az R2 és R4 csoportokhoz kapcsolódó karboxilcsoportok helyett a leírt vegyületekben karbonilcsoportok találhatók, de ezek a vegyületek és előállítási eljárásuk nem tartoznak a szabadalmi igénypontok körébe. A 4 096 270 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Teulon és munkatársai olyan (2) általános képletű vegyületeket írtak le, amelyekben Rs jelentése szubsztituált piridin egység. összefoglalva ezekben a korábbi szabadalmi leírásokban a jelen szabadalmi leírásban előállított vegyületekkel rokon szerkezetű, (2) általános képletű dihidro-piridineket írtak le. Általában R1, R2, R4 és Rs jelentése alkilcsoport, vagy különféle szubsztltuenseket, például amlnocsoportot, étercsoportot, merkaptocsoportot tartalmazó alkilcsoport, R* jelentése széles körben változhat, de az előnyös szívérrendszerű hatás akkor tapasztalható maximális mértékben, ha ez valamilyen elektronszívó arilcsoport vagy heterociklusoscsoport. Meyers és Gabel Heterocycles, Vol. II., p. 133— 138 (1978) közleményükben 1,4-dihldro-piridinek új szintézisét írták le. A szintézisben oxazolinokat alkalmaznak aktiváló csoportként, amelyek elősegítik az organofém addicióját a piridin gyűrűre és így az 1,4-dihidro-piridinek (3) általános képletű vegyületek'keletkezését. Ezek a vegyületek nem használhatóak, és enyhe oxidációs eljárással rendszerint piridinekké alakították őket. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy tienilcsoport, R3 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil- 7-9 szénatomos bicikloalkenil-, furanil-, indo- 1Ü-, piridil-, tienü-, fenil-, naftilcsoport, vagy acetaminocsoporttal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metü-szulfonil-csoporttal vagy metfl-szulfonil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenücsoport, R4 jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommaf aminocsoporttal vagy di-(14 szénatomos alkü)-amino-csoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, m jelentése 0 vagy 1, és n jelentése 0,1 vagy 2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai izomer formában létezhetnek és mind az egyes optikai izomerek, mind a racemát formák beletartoznak az (I) általános képlet körébe. A racemátokat az egyes izomerekre ismert módszerekkel választhatjuk szét, például optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók képzésével és szétválasztásukkal, majd az optikailag aktív bázisokká történő visszalakításukkal. A lehetséges gyógyszeres kezelés céljára előnyösen a gyógyszerészetüeg elfogadható savaddiciós sókat alkalmazhatjuk. Gyógyszerészetüeg elfogadhatók az olyan savaddiciós sók, amelyekben az anion a só farmakológiái aktivitásában és toxicitásában nem átszik jelentős szerepet és ennélfogva farmakológiaiag ekvivalensnek tekinthető a találmány szerinti elárással előállított bázisokkal. A savaddiciós sót vagy az 0) általános képletű bázis és sav előnyösen oldatban végrehajtott reakciójával vagy bármely más gyakorlott szakember által megoldható standard módszenei állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro farmakológia! vizsgálatban kalcium ion áram blokkoló hatást mutattak. A kalcium áram blokkoló szereket napjainkban széles körben vizsgálják szívkoszorúér megbetegedésben szenvedő betegek esetében, mert előnyös hatásúak a szívénendszerre. A találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületekkel végzett in vitro síma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
