194215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azolil-metil)-3-(difluor-benziloxi)-2,3-dihidro fluorobenzo[b]tiofének előállítására
1 194 215 2 A találmány tárgya eljárás új, 2-/azolil-metQ/-3-/difluor-benzil-oxi/-2,3-dehidro-fluot-benzol[b]tiofének előállítására; a találmány tárgya továbbá eljárás ezeket a gombaellenes hatású vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek emberek és állatok gombás fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók. A 4 352 808. számú USA-beli szabadalmi leírás (Rane és munkatársai) és az ennek megfelelő EP 54 233. számú európai szabadalmi bejelentés gombaellenes hatású 3 -/aralkil-oxl-2,3 -dihidro-2-/1 H-imldazoLQ-metil/-benzol[b]tloféneket ismertet. A 4 431 816. számú USA-beli szabadalmi leírás (Rane és munkatársai gombaellenes hatású 3-hidroxl-2r3-dihidro-2-/lH-imidazolil-metil/-benzol(b]tioféneket, a 4 468 404. számú USA-beli szabadalmi leírás pedig gombaellenes hatású 3-/arü-aIkoxi/-2,3- dihidro-2-/l H-l ,2,4-triazolil-metil/-benzol[b]tioféneket ír le. Bár mindkét leírás olyan gombaellenes vegyieteket ismertet, amelyek általános képlete hasonló a találmányunk szerinti vegyietekéhez, de ez utóbbiakat azokban kiön nem ismertetik és nem utalnak arra, hogy a mi találmányunk szerinti trifluor-származékok várhatóan hatásosabbak lennének,, mint a triklór-származékok, példái a cisz-5- -3 -/2 ,6 -diklór-benzfl-oxi/-2 ß -dihidro-2-/1 H-imidazolil-metfl/-benzofb]tiofén, amelyet a fentemlített USA- beli leírások kiön is ismertetnek. A találmány szerinti vegyietek az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben Y jelentése lH-imidazolil- vagy l,2,4-triazolIlcM)port, é$ a fluoratomok 5- vagy 6-, illetve 2 - és 4*- vagy 6 -helyzetben vannak. A találmány körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyietek racém és optikailag aktív formái. A találmány szerinti gombaellenes gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazzák gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal vagy higítószerrel összekeverve. A találmány szerinti vegyietek legelőnyösebb képviselője a cisz-2-/lH-imidazolil-metil/-3-/2 ,6 -difluor-benzil-oxi/-2,3-dihidro-5-fluor-benzo[b)tiofén; a találmány szerinti gyógyszerkészítmények legelőnyösebben ezt a vegyietet tartalmazzák hatóanyagként. A találmány szerinti vegyietek két izomer formában, azaz l±j-cisz-2,3- és /±/-transz-2,3-izomerként létezhetnek. Mindkét forma (minden racém elegy) a találmány körébe tartozik, éppúgy, mint az egyes optikai izomerek, például az (I) általános képletű vegyietek /♦/- vagy /-/-cisz-2,3-izomenei. A találmány szerinti vegyietek ismert módszerekkel állíthatók elő. A. Az (I) általános képletű vegyieteket előállíthatjuk úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyiettel - a képletekben Y jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkflcsoporttal vagy arücsoporttal - így fenil-, halogén-fenil- vagy /rövidszénláncú alkfl/-fenil-csoporttal - helyettesített imidazolil- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, Of és O3 közül, az egyik hidroxilcsoportot, a másik pedig egy reajctív észtercsoportot jelent - reagáltatunk közömbös szerves oldószer és valamilyen bázis jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű vegyietet izoláljuk. A Q1 vagy előnyösebben - Q3 helyén álló reaktív észtercsoport lehet egy szénhidrogén-szulfonfl-oxicsoport, vagy előnyösen egy halogénatom, elsősorban klór- vagy brómatom. Az alkalmazott bázis előnyösen egy alkálifémtartalmú bázis, például egy alkálifém-hldrid- így nátrium-hldrid-, egy alkálifém-hidroxid - így kálium- vagy nátrium-hidroxid-, egy alkálifém-amid vagy egy alkálifém-alkoholát. A szerves oldószer lehet például egy amid (így dimetfl-formamid vagy hexametO-foszforsav-triamid), egy aromás szénhidrogén (így benzol vagy toluol), egy éter (így dietfl-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy etilén-glikol-dimetiléter), egy keton (így aceton), vagy, amennyiben a bázis egy alkálifém-alkoholát, egy rövidszénláncú alkanol (így metanol vagy etanol). A (IV) általános képletű halogeniddel a reakciót könnyen végrehajthatjuk 0-10CrC-on, előnyösen 20-60 C- on, például szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyület kitermelésének növelésére az alkálifémtartalmú bázist és a halogenldet feleslegben alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyietek egy kiönösen előnyös előállítási módszere szerint Q1 helyén hidroxücsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyiét dimetil-formamidos oldatához 0—5ÖC- on nátrium-hidrídet adunk, az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk köribeUil egy óra hosszat, majd hozzáadjuk a (IV) általános képletű halogenldet (Q3 jelentése bróm- vagy klóratom) és a reakcióelegyet köribeli egy órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kapott (I) általános képletű vegyietet ismert módszerekkel, például extrakcíóval, kromatografálással és átkrístályosítással izoláljuk és tisztítjuk. Az eljárás egy másik előnyös végrehajtási módja szerint egy (III) általános képletű vegyietet egy difluor-benzil-halogeniddel reagáltatunk vizes bázis jelenlétében egy szerves oldószerben - példái 50%os nátrium-hidroxid alkalmazásával tetrahidrofurán/ víz közegben - és egy megfelelő fázisátmeneti katalizátor - például N,N,N-triakprílil-N-metil-ammónium•klorid - jelenlétében 0-30°C-on 1-4 óra hosszat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható további fázisátmeneti kalatizátorokat ismertet az Aldrichimica Acta, 9, 35, (1976) és a 3 992 432. számú USA-beli szabadalmi leírás. A terméket szokásos módszerekkel, például oszlopkromatográflásan izoláljuk. A találmány szerinti vegyietek legelőnyösebb képviselője a cisz-2-/lH-imidazolil-metil/-3-/2 ,6 -difluor-benzil-oxi/-2,3-dihÍdro-5-fluor-benzo[b iofén, amely a leírt módon cisz-2,3-dihidro-2-/lH-imidazolil-metü/-3-hidroxi-5-fluor-benzo[b]tiofénből és 2,6-dlfluor-benzil-kloridból állítható elő. Általában előnyös olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazni, amely hasonló szerkezetű, mint a kívánt végtermék A (III) általános képletű vegyieteket előállíthatjuk a 4 352 808., 4 318 816 és 4 468 404. USA-beli szabadalmi leírásokban Ismertetett módszerekkel. A (TV) általános képletű vegyieteket ismert módszereivel állíthatjuk elő; a (IV) általános képletű difluor-benzil-halogenidek, például a klorid- és a bromidszármazék, kereskedelmi forgalomban is kaphatók. B. Az (I) általános képletű vegyieteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy difluor-benzf-oxi-2-/szulfonil-oxi-metfl/-benzo[b]tiofént (példái az (V) általános képletűt) imidazollal vagy triazollal ((VI) általános képletű-vegyiét, Y jelentése a megadott) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
