194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.211 2 17. példa 2-/4-/3-Piperidinometil-fenoxi/-butilamino/--benztiazol A 16. ii) példa szerintihez hasonló módon 2,58 g 4-/3-piperidinometiI-fenoxi/-butironitrilt és 0,46 g litium-alumíniumliidridet reagáltatunk. így olaj alakjában 2,55 g 4-/3-piperidinometil-fenoxi/-butiIamint kapunk. Ezt az olajat 1,81 g 2-klór-benztiazollal 130 C-on tartva 4 óra alatt megömlesztjük. A lehűlt maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 90 : 5 : 0,5 diklórmetán : metanol : ammóniumhidroxid elegyet alkalmazva. Így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,6 g), o. p. 92—93°C) toluolból átkristályosítva.) 18. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-3--metoxi-piridin 3,97 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,50 g 2-bróm-3-metoxi-piridint kevertetés közben 48 órán át 100°C-on tartunk. A lehűlt maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A vizes réteget tovább extraháljuk kloroformmal és az egyesített kloroformos rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A barna maradékot vizes ecetsavban pH 4-en oldjuk és az oldatot éterrel extraháljuk, a nem reagált 2-bróm-3-metoxi-piridin eltávolítására. A vizes oldatot káliumkarbonáttal pH 9—10-re meglűgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk, olaj alakjában. Ezt izopropanolos maleinsawal kezeljük; így fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-3-metoxí-piridin-dimaleátot (0,82 g), o. p. 111—112°C (aceton : etilacetát elegyből átkristályosítva). 19. példa . 4-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino|-kinazolin 2,48 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,64 g 4-klór-kinazolint 30 ml acetonban kevertetünk szobahőmérsékleten, 7 napon át. Az acetont ledesztilláljuk és az olajos maradékot 2N sósavban oldjuk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot ezután pH 9-re lúgosítjuk meg és etilacetáttal extraháljuk. A bázisos etilacetátos kivonatból szilárd anyag kristályosodik ki; ezt összegyűjtük és kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk; így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 111°C. 20. példa 4-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/kinolin 13,51 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 4,45 g 4-klór-kinolint kevertetés közben 2,5 órán át 155°C-on tartunk. A lehűlt reakcióelegyet 2N sósavban oldjuk (pH 3-4) és a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját ezután 9 felettire állítjuk be és többször extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk és szárazra pároljuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. Ezt etanolos maleinsawal kezeljük; így 8,9 g 4-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-kinolin-dimaleáthoz jutunk, o. p. 127-127,5°C (izopropanolból átkristályosítva). 21. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/--benztiazol 2,38 g 3-/3-dimetilamino-metil-fenoxi/-propiIamint és 1,94 g 2-klór-benztiazolt 2 óra alatt 130°C-on megömlesztünk. A lehűlt maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot, majd 25 : 1 kloroform : metanol elegyet alkalmazva. Sárga olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt 2-/3-/3-dimetilaminometil-fenoxi/-propilamino/-benztiazol-dihidrokloriddá alakítjuk át (0,37 g); o. p. 154—155°C— etanol-éter elegyből átkristályosítva). 22. példa 2-/3-/3-Pirroli<iinometil-fenoxi/-propilamino/benztiazol 2,0 g 3-/pirrolidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,45 g 2-klór-benztiazolt 2,5 órán át 130°C-on tartunk. A lehűlt reakcióelegyet oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot, majd 10 : 1 kloroform : metanol elegyet alkalmazva. Ezt etanolos maleinsawal kezeljük; így 0,35 g 2-/3-/3-pirrolidinometil-fenoxi/-propUamino/-benztiazol-dimaleátot kapunk, o. p. 91—92°C (izopropanol/éter elegyből átkristályosítva). 23. példa 2-/3-/3-Hexahidroazepinometil-fenoxi/-propilamino/-benztiazol A 22. példa szerintihez hasonló módon a 3-/3- -hexahidroazepinometil-fenoxi/-propilamin és a 2- -klór-benztiazol reakcióterméket maleinsawal kezeljük. így 0,86 g 2-/3-/3-hexahidroazepinometil-fenoxi/-propilamino/-benztiazol-dimaleátot kapunk, o. p. 112—113°C (etanol/éter elegyből átkristályosítva) JA. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-5,6-dimetil-benztiazol i) 3,33 g 2-amino-5,6-dimetil-benztiazolt 35 ml jégecetben szuszpendálunk és a szuszpenziót lassan, állandó kevertetés mellett hozzáadjuk nátriumnitrit 20 ml cc. kénsawal elkészített, hűtött (20°C alatt) oldatához. A reakcióelegyet 1/2 órán át kevertetjük, miközben a hőmérsékletet 20°C alatt tartjuk. Lassan 300 ml étert adagolunk és a kapott keveréket 1 órán át kevertetjük 0°C-on. A csapadékot összegyűjtjük és közvetlenül hozzáadjuk 1,85 g réz/I./klorid 70 ml 5N, sósawal elkészített hideg oldatához. A keveréket káliumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük és a kapott barna csapadékot összegyűjtjük. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot alkalmazva. 273 mg 2-klór-5,6-dimetil-benztiazolt kapunk, o.p. 175°C. ii) Az i) lépésből származó terméket (273 mg) és 343 mg 3-/3-piperidinometiI-fenoxi/-propilamint 140°C-on 6 órán át tartva megömlesztünk. A maradékot kloroformban felvesszük és az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; így szilárd anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
