194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.211 A találmány tárgya: eljárás (I) általános képletű heterociklusos származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek alkalmazhatók a hisztaminnal összefüggő agyi állapotok kezelésében. A hisztamin, ez az emlősök vonatkozásában endogén, fiziológiailag aktív vegyület hatását oly módon fejti ki, hogy reagál bizonyos, receptoroknak nevezett helyekkel. Az egyik receptor-típust hisztamin H, -receptorként ismerjük (Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427, 1966) és a hisztamin ezen receptorok által közvetített hatását az általánosan „antihisztaminoknak nevezett gyógyszerek (hisztamin Hj-antagonisták) blokkolják; jellegzetes példa ezekre a mepyramine. Egy második hisztamin-receptor típust H2-receptorként ismerünk (Black et al., Nature 1972, 236, 385). Ezeket a receptorokat nem blokkolja a mepyramine, hanem a burimamide. Az ilyen hisztamin H2-receptorokat blokkoló vegyületeket hisztamin H2-antagonistáknak nevezzük. A hisztamin H2-antagonisták hasznosak olyan betegségek tüneteinek kezelésében, amelyeket a hisztamin H2-receptorok által közvetített biológiai hatásai váltanak ki. így pl. alkalmazhatók a gyomorsav-kiválasztás gátlására, a hisztamin H2-receptorok által közvetített gyulladások kezelésében és a szív-érrendszerre ható szerekként, pl. a hisztaminnak a véredényekre és a szívre kifejtett, a hisztamin H2-receptorok által közvetített hatásainak gátlására. A hisztamin H2-antagonisták egyik képviselője a cimetidin. A cimetidinről kimutatták, hogy felhasználható a duodenumban, a gyomorban keletkezett, a rekurrens és a stoma-fekélyek, valamint a reflux nyelőcsőgyulladás kezelésére és olyan betegek gyógyítására, akiknek esetében magasfokú veszélyeztetettség áll fenn a felső gyomor-bélszakaszban jelentkező vérzés miatt. A hisztaminról az előbbiekben vázolt biológiai hatásokon kívül kimutatták, hogy szerepet játszik az agy ideg- és érrendszeri funkcióiban. így a hisztamin, a hisztamint szintetizáló enzim, a hisztjdindekarboxiláz és a hisztamint elbontó enzim, a hisztamin N-metil-transzferáz jelenlétét különböző fajok - ideértve az embert - agyában kimutatták. A hisztamint kimutatható a neuronokbán, az agy hízósejtjeiben és a véredényekben. Továbbá: farmakológiái úton különböző fajokban kimutatták a hisztamin H2-receptorok jelenlétét az agyban és az agy keringésében. A jelenleg rendelkezésre álló hisztamin H2-receptor antagonisták nem nagyon lipofil jellegűek, nem képesek jelentős mértékben áthatolni a vér-agy barrieren és ezért nem képesek befolyásolni a központi H2-receptorokat. Ezenkívül: valószínűleg ez a körülmény korlátozhatta felhasználásuk bizonyos keringési (perifériális) megbetegedések kezelésében, amelyek H2-receptorok követítésével jönnek létre. így csak a gyomorsav-kiválasztás befolyásolására alkalmazhatók. A találmány tárgya: eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek hisztamin H2-receptor antagonista aktivitással rendelkeznek és aránylag nagymértékben Iípofilek. Közelebbről: ezek képesek áthatolni a vér-agy barrieren és antagonisztikusan reagálnak az agyban a hisztaminnak a hisztamin H2-receptorokra kifejtett hatásával szemben. Ezek a vegyületek ily módon hasznosak lennének a hisztamin H2-receptoroknak az agyban kifejtett hatásával összefüggő klinikai állapotok befolyásolásában. Azon képességük folytán, hogy képesek áthaladni a szöveteken, valószínűleg a szokásos hisztamin H2-receptor antago- 5 nistáknál nagyobb hatékonyságot mutatnának a gyomorsav-kiválasztástól különböző perifériális állapotok kezelésében, amelyek hisztamin H2-receptorok közvetítésével alakulnak ki a szemben, bőrön és a bélben. Ilyen pl. a bőrgyulladás, égések, szemgyulladás, megnövekedett nyomás a szemben és a bélgyulla- 10 dásos megbetegedések. Az egyik ilyen klinikai állapot az agyban az érrendszeri ^eredetű fejfájás, különösen a migrén és az „abroncs fejfájás. Az érrendszeri eredetű fejfájásról azt tételezik fel, hogy ennek oka a fő agyi artériák és ezek agyfelületen elhelyezkedő elágazásai 15 kitágulása. A hisztaminról kimutatták, hogy mind in vitro, mind in situ tágítja ezeket az artériákat, a hisztamin H2-receptorok ingerlése révén (L. pl.: Edvinsson et el., J. Pharmac. Exp. Ther. 225, 168— 175, 1983). A klinikai szituációban a szerepet játszó hisztamin és receptorai a vér-agy barriemek az agyi oldalán helyezkednek el. Az agyba nem behatoló hisztamin H2-receptor antagonistáktól - amilyen a cimetidin — nem várható, hpgy antagonizálják — szisztémás bevitel után — a helyileg alkalmazott hisztamin ilyen hatását, míg az agyba behatoló hisz- 25 tamin H2-receptor antagonisták várhatóan így hatnak. Az in situ lágy agyburki artéria technikával macskákban ez igazolható volt. Ezeknek a hisztamin receptoroknak az agyba behatoló hisztamin H2-receptor antagonisták által való blokkolása ezért előreláthatóan értékes lehet az érrendszeri eredetű fejfájás meg- 30 szüntetésében. Egy másik betegség-típus, amelynek esetében az agyi hisztamin szerepet játszhat, az epilepszia. Az ismert görcsellenes gyógyszerek, pl. a nátrium-phenytoin, gátolják az egérben maximális elektrosokk __ (MES), leptazol (pentilén-tetrazol) injekciók vagy bicuculline injekciók által indukált kísérleti görcsrohamokat. Néhány, a találmány szerinti eljárással előállított, agyba behatoló hisztamin H2-receptor antagonistáról igyancsak kimutattuk, hogy ezekben a kísérletekben aktívak. Ez arra mutat, hogy ezek a 40 vegyületek a terápiában alkalmazhatók olyan klinikai körülmények között, amelyek görcsellenes hatású gyógyszerek alkalmazását teszik szükségessé. A görcsellenes terápia végrehajtása általában gyógyszer-kombinációk alkalmazásával történik. A más görcsellenes gyógyszerek alkalmazásával végzett kom- 45 binációs terápia ezért várhatóan előnyös lehet. Az Amerikai Egyesült Allamok-beli 4,447,611 sz. szabadalmi leírás (szabadalmas: American Home Products) többek között (A) általános képletű amino-heterociklikusos származékokat ismertet. E képletben R“ és Rb jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy ezek együtt nitrogénatomot tartalmazó heterociklust alkotnak, a és b jelentése egymástól függetlenül 1—5 és cc Rc és R“ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 05 atom, rövidszénláncú alkoxi-csoport, halogénatom vagy tioalkil-csoport. Ezekről a vegyületekről leírják, hogy felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekben fokozott gyomorsav-kiválasztás áll fenn (ilyen a gyo- 00 morfekély és a duodenum-fekély), és más olyan betegségek gyógyításában, amelyeket a gyomor savassá-50 2
