194210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diaril-dihidropiridin-vegyületek előállítására
1 194210 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatással rendelkező, új diariTvegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy egyes szubsztituált 1,4-dihidro-piridín-származékok farmakológiailag hasznosítható sajátságokkal rendelkeznek. Dyen vegyÖleteket Ismertet többek között a 88903,94.159 és 106276. sz. európai szabadalmi bejelentés. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek - amelyek az ismert vegyületektől eltérően a 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített piperidin■gyűrüt tartalmaznak — különösen értékes, és az ismert vegyületekénél előnyösebb farmakológia! sajátosságokkal rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az 0) általános képletű új diarjl-dihidropiridin-vegyületek és sóik előállítására - a képletben Ar jelentése (A) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben Y viniléncsoportot vagy (B) képletű cso-E>rtot képvisel, és R4 és Rs egymástól függetlenül drogénatomot, halogénatomot, vagy nitro-, ciano-, trifluor-metil-, részlegesen vagy teljesen fluorozott 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R* és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 14 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, R6 és R® jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 és R9 jelentése hidrogénatom, A jelentése 2-5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil én csoport. Az 1 -4 szénatomos alkoxi-(l —4 szénatomos alkil)-csoport például metoxi-etil-, etoxi-etil-, propoxi■etil-, izopropoxi-etil-, butoxi-etil-, metoxi-propü-, 2-metoxi-l-metil-etil- vagy 2-etoxi-l-metil-etil-csoport lehet. A halogénatom például brómatom vagy - előnyösen - klór- vagy fluoratom lehet. Az 1 —4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú csoport, például butil-,lzobutil-, szék-buti!-, terc-butü-, propil-, izopropil-, etil- vagy - előnyösen — metilcsoport lehet. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok az oxigénatom mellett valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő 1—4 szénatomos alkil csoportot tartalmaznak. E csoportok előnyös képviselője a metoxicsoport. A részlegesen vagy teljesen fluorozott 1—4 szénatomos alkoxicsoportok közül a példaként az 1,122- -tetrafluor-etoxi-, a trifluor-metoxi-, a 22ÇL-tûî\\xox-etoxi- és a difluor-metoxi-csoportot említjük meg. Az egyenes vagy elágazó láncú 2-5 szénatomos alkil éncsoport például tetrametilén-, 1 2 -dimetil -etilén-, 1,1-dlmetil-etilén-, 22-dimetil-etilén-, izopropllidén-, 1-metiletiJén-, 2-etil-propilén- vagy - előnyöaen - etilén-vagy propiléncsoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sói savakkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez elsősorban gyógyászatiig alkalmazható, a gyógyszeriparban általánosan felhasznált szervetlen és szerves savakat használunk. Az 0) általános képletű vegyületek gyó' gyászatilag alkalmatlan savakkal képezett sóit — ilyen vegyületek például az 0) általános képletű vegyületek ipari méretű előállítása során elsődleges termékként képződhetnek - szakember számára közismert módszerekkel alakíthatjuk át gyógyászatiig alkalmazható tavakkal képezett sókká. A sók közül példaként a vízoldható és vízben nem oldható savaddíciós sókat, Így a hldrokloridokat, hldrobromidokat, hidrojodidokat, foszfátokat, nitrátokat, szulfátokat, acetátokat, dtrátokat, glükonátokat, benzoátokat, hibenzátokat, fendizoátokat, butirátokat, szulfoszalicilátokat, maleátokat, kúrátokat, malátokat, fumarátokat, szűkein átokat, oxalátokat, tartarátokat, amzonátokat, embonátokat, metembonátokat, sztearátokat, tozüátokat, 2-hidroxi-3- -naftoátokat, 3-hldroxi-2-naftoátokat és mezilátokat említjük meg, a sóképzéshez azonban bumetanidot, furoszemídet, azoszemidet, galoszemidet, besunidot, piretanidot, etakrinsavat, tienilinsavat vagy 4-klór-szulfamoil-benzoésavat is felhasználhatunk. Az Ar csoport például fenil-, 3-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2ß-dikl0r-fenil-, 2- -dano-fenil-, 3-dano-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil>fenil-, 3(1,12 2'tetraflu°t'etoxi)-fenil-, 2-{difluor-metoxi)-fenil-, 3-(difluor-metoxi)-fenil-, 2,12-benzoxadiazol4-il- vagy - előnyösen - 2-nitro-fenil-vagy 3-nitro-fenil-csoport lehet. Az 0) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy A) egy (II) általános képletű fahéjsav-származékót egy (III) általános képletű enamin-származékkal reagáltatunk, vagy B) egy (II) általános képletű fahéjsav-származékót ammóniával és egy 0V) általános képletű jí-keto-karbonsav-származékkal reagáltatunk, vagy C) egy (V) általános képletű enamint egy (VI) általános képletű benzilidén-karbonsav-szárinazékkal reagáltatunk, vagy D) egy (VII) általános képletű ketovegyületet ammóniával és egy (VI) általános képletű benzilidén-karbonsav-származékkal reagáltatunk, vagy E) egy (VIII) általános képletű aldehidet egy (V) általános képletű enaminonal és egy (IV) általános képletű 0-keto -karbonsav-származékokkal reagáltatunk, vagy F) egy (VIII) általános képletű aldehidet egy 0IH általános képletű enamin-származékkal és egy (VII) általános képletű ketovegyülettel reagáltatunk, vagy G) egy (IX) általános képletű 1,4-díhidro-pirjdint egy (X) általános képletű diaril-vegyülettel reagáltatunk, mimellett a felsorolt reagenseket kívánt esetben sóik formájában használjuk fel, és kívánt esetben a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületekből felszabadítjuk a bázist, vagy az (I) általános képletű bázisokat sóikká alakítjuk. A felsorolt képletekben Ar, R‘, R3 , R3, R4, R*, R6, R7, R8, R9, Y és A jelentése a fenti és Z a hozzá kapcsolódó karbonilcsoporttal együtt karboxilcsoportot vagy reak dóképes karboxil-származékot (például karbonil-halogenidet) jelent. A fenti eljárások közül a B), C) és E) élj árás képezi találmányunk tárgyát. Az egyes eljárásokat, továbbá az előnyös és különösen előnyös kiviteli alakokat a példákban és az igénypontokban ismertetjük. A fenti A)-F) eljárás esetén a reakciót megfelelő, „célszerűen Inert szerves oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerekként például a következő folyadékokat alkalmazhatjuk: alkoholok, így etanol, metanol, Izopropanol vagy terc-butanol, éterek, így dioxán, dietil-éter, tetrahídrofurán, glikol-mono-etil-éter vagy glikol-dimetil^ter, egyéb szerves oldószerek, például poláros szerves oldószerek, így dimetil-formamld, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy hexametil-foszfonav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
