194209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú cikloalifás gyűrűvel rendelkező új piridin-2-éter-származékok és piridin-2-tioéter-származékok előállítására
1 194:: 09 2 Fieser „Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, 1. kötet, 1303-1304. és 2. kötet, 471. oldalakat). 2. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R3 jelentése metilcsoport, halogén-hangyasav-(l-4 szénatomos>aIkil-észterekkel vagy foszgénnel végzett reakcióval, majd ezt követően valamely 1—4 szénatomos alkanollal végzett reagáltatás útján, bevihető valamely 1-4 szénatomos aflcoxi■karbonil-csoport. Erre a célra előnyösen egy klór-hangyasav-(l—4 szénatomos)-alkil-&ztert (például klór-hangyasav-etil-észtert) alkalmazunk. Ezeket a reakciókat oldószerrel, illetve szuszpendálószerrel, vagy ezek nélkül, 20 és 180 °C közötti, előnyösen 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, Oldószerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének (toluol, xilol), klórozott szénhidrogének, így a inetilén ádorid vagy a kloroform. 3. Amennyiben az (í) általános képletű vegyületekben az R3 szubsztituens 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, úgy ez a csoport szolvolitikusan lehasítható; ekkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom. A lehasítást ismert módon, például savval (ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, kénsavval, különösen tömény hidrogén-halogeniddel, így HBr) (jégecet-rendszerrel) végzett elszappanosítással, vagy bázisos anyaggal (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, vizes alkáli oldat, alkoholos alkálioldat, ammónium-hidroxid), 10 és 150 °C közötti, különösen 20 és 100 "C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben R3 a W csoportot jelenti, amely valamely szolvolitikusan lehasítható védőcsoport (például trifluor-aoetil-csoport, tritilcsoport, p-toluolszulfonilcsoport, formilcsoport, terc-butil-oxikarbonil-csoport és hasonlók), úgy ezt a W csoportot hasonló módon hasítjuk le. Amennyiben R3 jelentése benzilcsoport, a-fenil■etil-cső port., vagy, mint W csoport, valamely más, szokásos, hidrogénezéssel lehasítható védőcsoportot képvisel, úgy a lehasítást célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, szokásos hidrogénező katalizátorok — különösen palládium-katalizátorok, platina■oxid vagy Raney miiekéi - jelenlétében, valamely oldó- vagy szuszpendálószerben, adott esetben nagyobb nyomáson, 20 és 100 °C közötti, különösen 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Oldó-, illetve szuszpendálószerként például a következőket vehetjük számításba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklusos éterek, így a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, a dimctil-formamid stb., valamint az említettek elegyek Hidrogénül ízissei lehasítható védőcsoportok például a következők: a-aril-alkil-csoportok, a benzolgyflrűben szubsztituált benzilcsoportok (p-bróm- vagy p-nitro-benzil-csoport), aralkoxi-karbonil-csoportok, így a benziloxi-karbonil-csoport és a benzil-tio-karbonil-csoport. W védőcsoportokként különösen a peptidek szintézisénél szokásos védőcsoportok jönnek számításba. Ezt illetően többek között Jesse P.Greenstein és Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids” New York, 1961 (John Wiley and Sons, Inc.) c. könyve 2. kötetének például 883. oldalán, valamint az ezt követő oldalakon leírtakra utalunk. 4. Amennyiben az Rt szubsztituens nitrocsoportot jelent, úgy ez a megfelelő aminocsoporttá redukálható. Erre a redukcióra különösen a katalitikus hidrogénezés jön számításba. Katalizátorként például Raney■nikkelt,, nemesfémeket — így palládiumot vagy platinát -, valamint ezek vegyiúeteit alkalmazhatjuk, éspedig hordozóval - így pádául bárium-szulfáttal,kalcium-szulfáttal stb. - vagy hordozó nélkül. A nitrogéncsoport hidrogénezését ajánlatos 20 és 80 "C közötti hőmérsékleten és körülbelül 5-5Ö-10s Pa nyomáson, valamely oldószerben, például valamilyen alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban stb. végez-' ni. A redukált vegyidet ezt követő elkülönítése szempontjából bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő reakciókeverékhez kezdetben szárító anyagot, így például vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfátot adunk. Redukálhatunk továbbá naszcensz hidrogénnel is, például dnk/hidrogén-klorid, ón/hidrogén-klorid, vas/hidrogén-klorid rendszerrel, vagy a kén-hidrogén sóinak alkoholos-vizes oldatával, körülbelül 70 és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, vagy aktíváit alumíniummal, víztartalmú éterben , 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten vagy ón(II)■klorid/hidrogén-klorid rendszerrel is. 5. A piridingyűrűben levő aktivált halogénatomdk más csoportokra, példaképpen egy olyan aminocsoportra, amely adott esetben fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált, kicserélhetők. Ezt a reakciót például valamilyen inert oldó- vagy szuszpendálószerben — így tetrahidrofuránban, dioxánban, rövidszénláncú alkanolban (etanolban, n-propanolban), dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban —, vagy a bázisos reakciópartner feleslegében is végrehajthatjuk, 50 és 200 °C közötti, előnyösen 80 és 130 °C közötti hőmérsékleten. Ennek során sav-' akceptorokat - így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy nem kvatemiuálódó tercier aminokat, így diizopropil-metil-amint - is hozzáadhatunk a reakcióelegyhez. Az említettekre a piridingyűrű 3-, 4- vagy 5-helyzetű halogénatomjai alkalmasak, amennyiben például nitrocsoport révén aktiválva vannak. Az (I) általános képletű vegyületeket piridin-N-oxidokká, például valamilyen inert oldószerben, így kloroformban vagy egy más klórozott szénhidrogénban, továbbá benzolban, tokióiban, acetonban, híg ecetsavban vagy etil-acetátban, hidrogén-peroxiddal, valamely szokásos alifás vagy aromás persavval (perecetsavval, perbenzoesawal, m-klór-benzoesawal) vagy a hidrogén-peroxid valamilyen más monoszubsztituált termékével, így alkálifém-peroxiddal vagy alkil-hidroperoxiddal (például terc-butil-hidroperoxiddal), 0 és 150 °C közötti, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten alakíthatjuk át. Amenynyiben X jelentése kénatom, úgy a reakció során először a megfelelő szulfoxidok, illetve szulfonok képződnek, amelyek azután tovább oxidálhatok. Az X szubsztituens helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek olyanokká való átalakítását, amelyek képletében X jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ugyancsak oxidációval végezzük, ismert módon. Oxidálószerként pádául a következők alkalmazhatók eredményesen: hidrogén-peroxid, dinitrogén-tetraoxid, kálium-permanganát, persavak (például perbenzoesav, monoperoxi-ftálsav, perecetsav), salétromsav, krómsav vagy egyéb ismert oxidálószerek. Ennél a reakciónál célszerűen víz vagy valamilyen oldószer - például valamely alkohol, ecetsav (jégecet), etil-acetát, benzol, aceton vagy kloro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
