194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.207 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-plperidino-2-fenil-kinoün-származékok előállítására fmely képletben R' és R3 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom,halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű). A leírásban használt ,)ds szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncű, 1—6 — előnyösen 1—4 — szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier butilcsoport stb.). A ,Jkis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés a fenti alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportokra vonatkozik. A .halogénatom” kifejezése a fluor-, klór-, bróm- jódatomot öleli fel. A ,kís szénatomszámú alkilcsoport” a leírás értelmében előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet. R3 előnyösen klóratomot, brómatomot, metilvagy etilcsoportot képvisel. Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 1- f2-(4-klór-fenil)4kinolinil] -N-etil4-piperidin•karboxamid, 1 -[2-(4-klór-fenil)-6-fluor4kinolinil]4-piperidin- 4carboxamid, 1 -[2 -(4-klór -fenil)-4kinolinil]-N-metil-4-piperid in-karboxamid, 1 - [2-(4-klór-fenil)-4-ktnolinil]-4-piperidin4carboxamid. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 4-piperidino-2-fenil-kinolin-származékokat olymódon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin-származékot (ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott és X halogénatomot képvisel) valamely (III) általános képletű izonipekotamiddal reagáltatunk (mely képletben R1 és R* jelentése a fent megadott), vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R1 és R3 jelentése a fent megadott). A találmányunk szerinti a) eljárás során (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil4cinolin-származékot OH) általános képletű izonipekotamiddal reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként kis szénatomszámú alkanolokat, fenolokat vagy nukleofil lecserélés! reakcióknál használatos más oldószereket (pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 70 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 150 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként előnyösen fenol vagy etanol szolgálhat. Amennyiben oldószer nélkül dolgozunk, a (H) általános képletű vegyületet fölös menynyiségű (III) általános képletű Izonipekotamiddal reagáltatjuk. A reakdó ez esetben kb. 100-180 °C- on hajtható végre. A b) eljárás szerint (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az eljárás egyik foganatosítási módja szerint Y helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű savhalogenideket alkalmazunk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. a b) eljárást inert oldószerekben (pl. klórozott szénhidrogénekben, éterekben vagy szénhidrogénekben, pl. me til én-k lóridban, tetrahidrofuránban vagy toluolban) kb. 0—100 °C-os hőmérsékleten — előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten - hajthatjuk végre. Az Y helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyúleteket a savak vagy észterek amidokká történő átalakítására ismert módszerekkel alakíthatjuk az (I) általános képletű vegyületekké. Így pl. eljárhatunk olymódon, hogy a (IV) általános képletű karbonsav és (V) általános képletű amin (pl. etil .amin) inert oldószerrel képezett elegy ét vízelvon ószer (pl. diciklohexil-karbodiinüd)jelenlétében reagáltatjuk. A (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin-származékok nagy része új vegyület és ezek többféleképpen állíthatók elő. így pl., az X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az 1. reakdó-sémán bemutatott eljárással állíthatjuk elő, A képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott. A (VI) általános képletű helyettesített anilin-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. A (VI) általános képletű vegyület és az etoxi-metilén-malonát Teakdóját önmagában ismert módon a reakdó-komponensek elegyének melegítésével, adott esetben oldószer (pl. difenil-éter vagy toluol) jelenlétében, 120 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott (VII) általános képletű vegyületet szokásos módon ciklizálhatjuk, pl. mintegy 200-250 °Cos hőmérsékleten, inert szerves oldószer (pl. difenil-étei) jelenlétében történő hevítéssel. A kapott (VIII) általános képletű kinolin-származékot ismert módon dekarboxilezzük. Az észtert előbb bázissal (pl. vizes nátrium-hidroxid-oldattal) történő melegítéssel (pl. 100 °C-on) hidrolizáljuk, majd a keletkező savat 250 °C körüli hőmérsékletre hevítjük, inert oldószeres közegben (pl. difenil-éterben) vagy anélkül. A kapott (IX) általános képletű 4-hidroxi-kinoIin-származékot ismert módon klórozzuk (pl. foszforoxi-k lóriddal). Az üymódon kapott (X) általános képletű 4-klórkinolin-származékot ismert módon (XI) általános képletű fenil-lítium-vegyülettel reagáltatjuk és flymódon (II) általános képletű 4-klór-2-fenil-kinolln-8zármazékhoz jutunk. A reakdót pl. inert oldószerben (pl. die til-éterben vagy tetrahidrofuránban), kb. —80 C és kb. 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Inert atmoszférában dolgozhatunk. A 2. reakdó-sémán a (II) általános képletű vegyületek másik előállítási eljárását mutatjuk be. A képleteknek R3 és R4 jelentése a fent megadott. A (XII) és (XIII) általános kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek reakdóját Ismert módon végezhetjük el. A két komponenst előbb Inert oldószer (pl. toluol) és enyhe sav (pl. p-toluol-szuifonsav) jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kb. 200— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
