194202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furanonszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194202 2 glikolok (pl. propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőporok, így nagydiszperzitású kovasav, cukrok (pl. nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek (pl. polioxietilén-zsírsa-vészterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonatok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (pl. lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és csűsztatószerek (pl. inagnézium-sztearát, talkum, sztcarinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az alkalmazás a szokásos módon történik,előnyösen orálisan vagy párénterdlisan, különösen perlingválisan, illetve intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt adalékokon kívül még dikalcium-foszfátot, továbbá keményítőt, előnyösen burgonyakeményító't, zselatint stb. tartalmazhatnak. Vizes szuszpenziók és/vagy kanalas orvosság készítése esetén a fentieken túlmenően ízjavító adalékot vagy színezéket is tartalmazhatnak. A parenterális alkalmazásnak szánt készítményekhez alkalmas folyékony vivőanyagokat alkalmazunk. Megfelelő eredmény elérése céljából orális alkalmazás esetén általában mintegy 0,01-20 mg/kg,előnyösen 0,1-10 mg/kg a hatóanyagdózis, míg intravénás alkalmazás esetén 0,0001-1 mg/kg, előnyösen 0,001-0,5 mg/kg mennyiségben alkalmazhatjuk a hatóanyagot. Adott esetben szükséges lehet a fenti mennyiségektől eltérni; ez a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, vagy az állat fajtától,ennek a gyógyszerrel szemben tanúsított egyéni reagálásától, a készítmény fajtájától és az alkalmazás időpontjától, illetve -tartományától függ. Egyes esetekben elegendő lehet a fent megadott dózisnál kisebb mennyiség, míg más esetben a fent megadott felső határ átlépése szükséges lehet. Nagyobb mennyiség alkalmazása esetén ajánlatos ezt a mennyiséget több egyszeri dózis formájában beadni. A humán gyógyítás területén is érvényesek a fenti dózisajánlat. Értelemszerűen a fenti megállapítások itt is érvényesek. Előállítási példák 1. példa 7-(2-metíl-feniI)-5-metil-amíno-l -oxo-12,4,7- -tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etil észter c) eljárás 20 mmól 3-(2-metil-benzilidén)-furán-2,4(3H,5H)-dion és 20 mmól 2-(metil-amino4crotonsav-etilészter 50 ml etanollal készített elegy ét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd betöményítjük és Kieselgél adszorbensen toluol és etil-acetát elefvével kromatografáljuk. A cím szerinti, (l)képletű termék olvadáspontja 175-181 °C. Hozam:40%. 2. példa 7-(2-klór-fenil)-54iidroxi-l -oxo-1,3,4,7 - tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etilészter 20 mmól 4-acetoxi-2-(2-klór-benzilidén)-3-oxo-bután-karbonsav-etilészter és 20 mmól 3-butil-amino-krotonsav-etilészter elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd 50 ml tömény sósav és 10 ml víz hozzáadása után egy további órán át forraljuk. Lehűlés után a terméket leszívatjuk. A cím szerinti vegyidet olvadáspontja 181- -183°C. Hozam: 122%. 3. példa 5-hidroxi-7-(2-metil-fenil)-l-oxo-l,3,4,7--tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etilészter 1. a) eljárás a közbenső termék elkülönítése nélkül 50 mmól 2-metil-benzaldehid, 50 mmól 3-butil-amino-krotonsav-etilészter és 50 mmól 4-acetoxi-3- -oxo-butánkarbonsav-etilészter 100 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd 10 ml tömény sósav és 20 ml víz hozzáadása után egy további órán át forraljuk. Az etanolból átkristályosított cím szerinti termék olvadáspontja 145—150 C. Hozam:47,7%. 2. Előállítás az 1. példa szerinti közbenső terméken keresztül 10 mmól 7-(2-metil-fenil)-5-metil-amino-l-oxo-1,3,4,7-tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3 ml tömény sósavat és 5 ml vizet adunk. Az elegyet egy órán át forraljuk, majd betöményítjük. A kapott anyag a 3/a. példa szerint kapott termékkel azonos. A 3/a. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4. példa 5-hidroxi-7-(4-oxo-2-fenil-4H-tiokromén-8-il)-l -oxo-12,4,7 -tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etil észter Op.: 223—226°C, hozam: 29,6%. 5. példa 5-hidroxi-l -oxo-7-fenil-1,3,4,7-tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etil észter Op.: 153-155°C,hozam 58%. * 6. példa 5-hidroxi-7-(2-nitro-fenil)-l -oxo-12,4,7-tetrahidro -benzo[c Jfurán -6-karbonsav-etil észter Op.: 183-186°C, hozam: 39%. 7. példa 5-hidroxi-l -oxo-7-(2-trifluor-metil-fenil)-l 2,4,7- -tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-etilészter Op.: 150°C, hozam: 24%. 8. példa 5-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-l -oxo-1 2,4,7-tetrahidrobenzo[c]furán-6-karbonsav-«til észter Op.: 169-171°C, hozam: 26%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
