194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 24. referencia-példa 4-(Bróm-acetil)-5-metil-2-fenil-oxazol (7,0 g), p-dano-fenol (3,0 g), kálium-karbonát (6,9 g) és metü-etil-keton (100 ml) elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz víz (100 ml) és éter (100 ml) elegyét adjuk. A kapott reakdóelegyet ke véljük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Kloroform/etanol elegyéből való átkristályosítás után kapjuk a 4-[2-(5-metil-2-fenilA- oxazolil)-2-oxo-etoxi]-benzonitrilt (6,3 g 78,8%), barnás prizmákként, op.: 202-203 °C. 25. referenda-példa Nátrium-bór-hidridet (0,654 g) hozzáadunk 4-[2- -(5 -metil -2 -fenil -4 -o xazolil )-2 -oxo-etoxi ]-benzoni trilnek (5,5 g) metanol (100 ml) és NJ'J-dimetil-formamid (50 ml) elegyében készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 4-[2-hidroxi-2-(5 -metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzonitrilt (5,1 g, 92,7%). Acetonból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 176—177 °C. Kísérleti példa A vér vércukor- és a plazma-lipidszint-csökkentő hatás meghatározása egereken A vizsgálati vegyületeket négy napon át 0,001% illetve 0,005% mennyiségben CE-2 poralakű táplálékban (CLEA, Japán Inc., Tokió) tápkeverékként adagoljuk KKAY-egereknek (8—10 napos hím egerek, 5 egérből álló csoportok). Az állatok szabadon kapnak táplálékot és vizet. Az egerek szemüregi idegvénájából vérmintákat veszünk. A vércukrot a glükóz-oxidáz-módszerrel, a plazma-trigliceridszintet (TG) enzimatikusan határozzuk meg kereskedelmileg hozzáférhető kísérleti berendezésben, Geantech TG-berendezésben (latron). A mérési adatokat a következőkben megadott egyenletben használjuk fel. Az eredményeket a XIII. táblázat mutatja, a táblázat ismert, hasonló kémiai szerkezetű vegyülettel kapott összehasonlító eredményt is tartalmaz. (a kontroll csoportnál (a kezelt csoportnál kapott eredmény) kapott eredmény)------------------------------------------------------------ x 100 (a kontroll csoportnál kapott eredmény) 2 Xni. táblázat A példa uásm Vércukorcsökkentő hatás (%) 0,001 0,005 TG-csökkentő hatás (%) 0,001 OjOOS 1 48* **** 51**** 2 _ 28*** — 31+ 6 23*** 41**** 17** 44**** 7 — 25** — 30** 8 — 21** ~ 35* 11 55**+* 59**** 67*+** 66**** 13 — 42**** — 52*** 14 — 37**** — 42*** 15 39**** 52**** 54*** 63*** 16 41**** 58**** 51** 68*** 17 — 55++*+ — 56**** 18 — 52**** — 65**** 19 55**** — 37*** 20 — 56**** — 45 21 54**** 58++++ 62***+ 81*+** 22 49**** 55++*+ 55**** 79***+ 23 53**** 55+*** 63**** 72**** 24 46**** — 45*** 25 50**** 50+*** 41+*++ 69**** 26 50**** 51**** 41*+*+ 72*+** 27 55**** 51++++ 52**** 62**** 33 21*** 53**** 23 54**** 36 5 1++++ 52**** 58**** 71++*+ 46 50**** 55++** 65**** 67***+ 49 41**** 57+*+* 41*** 57**+* 51 « 54**** — 59**** 52 — 31+++* — 30** 54 — 52***+ — 58**** 56 — 55+*** — 57*+** 59 — 33* — 29 58 ,-36*++* 56**** 54*** 60**** 62-66****-51++++ 63 26**** 59**+* 37* 61**** A kontroll vegyidet: 1) 10--13 Cglitazone t vizsgálat: *p.Q,05,**P0,02,***P0,01, ****P 0,001 1) 5-j4-[(metil-ciklohexil)-metoxi]-benzil}-2,4-tiatolidindion Eredmények Mint a XIII. táblázatból láthetó, a találmány szerinti vegyületek statisztikusan kiváló vércukor- és/ /vagy TG-szint-csökkentő hatásúak, míg a kontroll vegyület az alkalmazott mennyiségnél nem fejt ki s; ámottevő hatást. Tabletta előállítási példa a) (1) 5-^-[2-(5-metil-2-fenil-■4 -oxazolil)-e toxi ]-benzil] - -2,4-tiazolidindion 10 g (2)laktóz 50 g (3) búzakeményitő 15g (4) karboxi-metil-cellulóz-kalcium 44 g (5) magnézium-sztearát Lg. 1000 tablettához 120 g 194.199 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
