194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új tiazolidindion-származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a vér cukor- és zsírszintjét. A cukorbaj gyógyítására eddig különböző biguanidin- és szulfonil-karbamid-származékokat alkalmaztak. A biuganidin-származékokat azonban alig használják, mivel tejsav-acidózist okoznak, a szulfonil-karbamid-származékok ugyanakkor erős vércukor - szintcsökkentő hatásúak, azonban gyakran túlzott mértékben csökkentik a vér cukorszintjét, így alkalmazásuk nagy elővigyázatot követel. Szükség volt tehát egy olyan cukorbaj-elleni gyógyszerre, amely mentes a felsorolt hátrányoktól. A 22636/1980. és 64586/1980. számú japán közrebocsátási iratban és a Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563 (1982), 30, 3580 (1982) és 32,2267 (1984)irodalmi helyen leírták, hogy különböző tiazoli din dión-származékok kiváló mértékben csökkentik a vér zsír- és cukorszintjét, a Diabetes, 32, 804 (1983) irodalmi helyen pedig leírták a ciglitazon an ti diabetikus hatását. Ugyanakkor a vegyületek egyike sem vált kereskedelmileg hozzáférhető gyógyszerkészítménnyé. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen erősen csökkentik a vér zsír- és cukorszintjét és várhatóan sokkal erősebb hatásúak, mint az eddig ismert vegyületek. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, a képletben R' jelentése hidrogénatom, tienil-, furil-, piridil-, 1—5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4—7 szénatomos cikloalkil- vagy 4—7 szénatomos cikloalkenilcsoport, (4-7 szénatomos cikloalkil)—(1 —4 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil) -csoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal egyszeresen vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, R* jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénattomos alkilcsoport, amely adott esetben az a-helyzetben hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, X jelentése oxigén-vagy kénatom, Z jelentése hidroxilezett metiléncsoport vagy karbonil csoport, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1 és 3 közötti szám, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy L és M együtt kötést alkot. A találmány szerinti vegyületeket a következők szerint állítjuk elő: a) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (1-1 ) általános képletű vegyülete — a képletben R1, R2, X, Z, m, L és M jelentése a megadott megadott és Y jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben L és M jelentése a megadott - vagy sójával reagáltatunk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (1-3) általános képletű vegyületek — a képletben R1, R2, X, n, L és M jelentése a mega'dott - vagy sóik előállítására egy kapott (1-2) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2 ,X,n, L és M jelentése a megadott - vagy sóját egy komplex fémhidriddel redukáljuk, vagy b) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb kőiét képező (1—4) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletekben Z jelentése hidroxi-metilén-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy. 1-5 szénatomos alkilcsoport, R1, X, m és n jelentése a megadott - lúdrolizálunk és kívánt esetben a Z helyén karbonilcsoportot tartalmazó (*—4) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására egy kapott, Z helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (1—4) általános képletű vegyületet vagy sóját dimetil-szulfoxid és ecetsavanhidrid elegyével oxidáljuk és/vagy kívánt esetben az R2 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített 1—5 r.zénatomos alkil csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy kapott, R2 helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1-4) általános képletű vegyületet vagy sóját N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, majd ásványi sav jelenlétében hidrolizáljuk,vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb kőét képező (1-5) általános képletű vegyületek - a képletben R , R2 , X, Z, m és n jelentése a bevezetőben megadott - vagy sóik előállítására egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2 , X, Z, m és n jelentése a megadott — egy (VI) képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk és kívánt esetben az (1-4) általános képletű vegyületek — a képletben R , R , X, Z, m és n jelentáe a megadott - előíllítására egy kapott (1-5) általános képletű vegyületet — a képletben R , R2, X, Z, m és n jelentése a negadott — hidrogénnel Pd/C jelenlétében katalitikusán redukálunk, majd kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott terméket sóvá alakítunk. Az előzőekben megadott (I), (I—1 ), 0-2), (1-3), (1—4), (1—5), (II), (HO, (IV) és (V) általános képletekben R1 jelentésében az alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, t-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, t-pentil-csoport. A cikloalkilcsoport lehet például ciklobutil-, dklopentil-, ciklohexil- vagy dkloheptilcsoport. A cikloalkenilcsoport 1-ciklopentenil-, 2-ciklopentenil-, 3-ciklopentenil-, 1-ciklohexenil-, 2-ciklohexenil-, 3- ■ciklohexenil-, 1-cikloheptenil-, 2-cikloheptenil-, 3- cikloheptenil-csoport. A cikloalkil-alkil-csoport például ciklobutil-metil-, ciki open til -me til-, cilohexil-etil-, ciklohexil-propil-, cikloheptil-metil- és cikloheptil-etil-csopor. A fenil-alkil-csoport lehet például benzil-, fenetil-, 1-fen il-etil-, 3-fenü-propil-, 2-fenil-propüvagy 1-fenil-propil-csoport. Ha R1 fenilcsoportot jelent, ezek egyszeresen vagy kétszeresen lehetnek a gyűrűben például halogénatommal (például fluor-, klór- vagy jódatommal), hidroxil-, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal (1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, így pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoporttal), rövid szénláncú alkilcsoporttal (1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil csoporttal), és rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal (például 1-3 szénatomos alkil-tio-csoporttal, így metil tio-,etil-tio-, propil-tio- vagy izopropil-tio-csoporttal) helyettesítve. R2 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport 1-5 szénatomos, így metil-, etil-, propil-,izopropil-,butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy pentil cső port. Előnyösek az 1—4 szénatomos alkil csoportok és külö-194.199 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
