194198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-S-metil-N'-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metil-tio) etil]-izotiokarbamid előállítására
1 194.198 2 A találmány tárgya eljárás a nizatidin szintézisében hasznosítható új közbenső termék előállítására. A nizatidin, amelyet az (I) képlet szemléltet, N-metil-N’-[2 -(2 -di metilamin ometil -tiazol 4-il -metil-tio) -etil ]-2 - -nitro-1,1-etén-diamin és e vegyületet a 4 382.090. sz. USA-beli szabadalom írja le, és elsősorban gyomorfekély kezelésére használható. A nizatidin előállítására a (II) képletű izokarbamid •származékot nitro-metánnal reagáltatják. A találmány szerint a (II) képletű új közbenső terméket olymódon állítjuk elő, hogy a (III) képletű metil-tio -etil-amin -származékot H3CN = C(SCH3)2 képletű di tioszénsa v-dimetil -észter-N -metil -i middel reagáltatjuk, a tiazol-vegyületre számított legalább egy mól sav jelenlétében. A fii) képletű közbenső termék előállításához használható reagensek ismert vegyületek. A tiazol-származékot a 2 067 987. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti és a ditioszénsav-észter-imidet Aisley és társai írták le (J. Chem. Soc. 147-52 /1944). A kiinduló vegyületeket nem szükséges tisztítani. A találmány szerinti reakciót előnyösen vízben, valamely alkanolban, pl. etanolban vagy izopropoanolban vagy valamely vizes alkanolban célszerű kivitelezni. Magasabb molekulasúlyú alkoholok, pl.2-butanol, ugyancsak használhatók, de kisebb kitermelést és kevésbé tiszta terméket adnak. Az alkanoloktól eltérő oldószerek pl. észterek, halogénezett alkánok, éterek és aromás vegyületek szükség szerint alkalmazhatók, de semmi esetre sem előnyösek. A reakciót legalább 1 mól sav jelenlétében vitelezzük ki. Ásványi és szerves savak egyaránt használhatók és a reakcióelegyhez, mint olyan, adható hozzá vagy bármely reakciókomponenssel képzett addíciós só formájában. A savak erős savak,.pddául sósav és metán-szulfonsav, vagy viszonylag gyenge savak, például oxálsav, egyaránt lehetnek. Az adott körülmények között megfelelőként használható gyakorlatilag bármely szerves vagy szervetlen sav, mint pl. az ecetsav, vajsav, benzoesav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, salétromsav,kénsav, maleinsav és hasonlók. Ha vizes vagy alkanolos-vizes reakció-közeget alkalmazunk, előnyös a pH 5-7 értékek közötti beállítása. így eljárva a termék minősége és a kitermelés egyaránt javul. A reakcióelegyben használt sav természetétől függően szükségessé válhat valamely bázis hozzáadása a kívánt pH elérésére. A bázis milyensége nem bír jelentőséggel, mindaddig, míg az anyagok oldhatóságát nem befolyásolja. Az adott körülmények között megfelelő bázisként használható a kálium-, lítium- és nátrium-hidroxid, •karbonát és -bikarbónát, tercier aminok, mint piridin, trietil-amin és trietinol-amin vagy hasonlók. Ha nem vizes reakció-közeget használunk, a sav/bázis-mérleg kevésbé jelentős. A reakcióban előnyös oldószerként a víz használható. Az alábbi példák egyaránt bemutatják vizes, illetve az alkoholon alapuló reakdóelegyek, valamint a hígított és a viszonylag töményebb savak használatát. A reakció mérsékelten emelt hőfokon elfogadható időtartam alatt játszódik le. Az 50-125UC közötti hőmérséklet a megfelelő. Különösen alkalmas, mint a szerves kémiában általában, ha atmoszférikus nyomáson a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén dolgozunk, de nem kifogásolható a túlnyomás alatti kivitelezés az elegy forrpontjának emelése érdekében. Különlegesen kedvező a 75-100 °C közötti hőmérséklet. Néhány órától 1 napig terjedő reakcióidő kielégítő; az alábbi példák 3-8 óra reakcióidővel nyert terméknél kiváló kitermeléseket mutatnak. Az eljárásban használt kiindulóanyagok kellemetlen szagúak, ezért a közbenső termékek kezelését és a reakció kivitelezését olyan berendezésben kell végezni, amely alapvetően párolgásbiztos, hogy a gyártóhely rossz szagú gőzökkel való elárasztását elkerüljük és az eljárás hulladékairól is ennek megfelelő móaon kell gondoskodni. Az eljárás termékét jó tisztaságban hagyományos eljárásokkal lehet elkülöníteni, mint azt az alábbi példák bemutatják. így például a reakcióelegyet semlegesítjük, szerves oldószerrel extraháljuk és a terméket úgy különítjük el a vizes fázistól, hogy azt erőteljesen meglúgosítva alkalmas szerves oldószerrel,különösen di klór-metánnal kivonatoljuk. 1. példa N-metiI-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4 41-metil -tio)-etil ]-izotiokarbamid Egy lombikba 2 g 2-dimetilaminometil4-[(2-amino-etil)-tio-metil]-tiazolt, 25 ml denaturált szeszt, 0,72 ml tömény sósavat és 1,16 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metildmidet mérünk be és 16 órán át visszafofolyató hűtővel forralunk. Ezt követően a reakdóelegyet vákuumban olajos maradékáig pároljuk be. A maradékot 25 ml vízzel vesszük fel és kétszer 15 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A vizes réteget lehűtjük és 3 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes oldatot 2 alkalommal 20 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A kivonatot vákuumban bepárolva 2 g nyers terméket nyerünk.Ezt tömegspektrumával azonosítottuk, ami 318-as molekulasúlyt adott. NMR: (CDC13) delta 7,07 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 7$), 2,75 (m, 2H), 233 (s9H). 2. példa N-metil-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol441-metil -tioyètil j-izotiokarbamid A 2-dimetilaminometil4-[(2-amino-etil)-tio-metil]-tiazol oxalát-sójának 1 gját 100 ml denaturált szeszben és 4,8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldathoz 0,36 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imidet adunk és a reakdóelegyet 16 órán át.kevertetés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Az elegyet vákuumban be pároljuk és a maradékot 12 ml vízben és 13 nú 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. Az oldatot kétszer 25 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt termék 0,65 g-ját nyerjük nyers termék alakjában. Ez NMR analízissel azonosítva az 1. példa termékével azonosnak bizonyult. 5 1Ö 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
