194197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxa-és -tia-diazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 R'.R1 és A jelentése a fenti és X jelentése oxigénvagy kénatom, egy (III) általános képletű izo-danid•dikloriddal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk (I) általános képletű vegyületté, vagy b) olyan fi) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R3 és A jelentése a fenti és R3 vagy R4 azonos vagy különböző .egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos dkloalkil - vagy benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált, és X jelentése kénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet — R1, R3, R3, R4 és A jelentése a fenti, Y és Z jelentése kéntaom - oxidálószer segítségével (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, vagy c) olyan fl) általános képletű vegyületek előállítására, ahol r\ R3 és A jelentése a fenti, R3 és R4 azonos vagy különböző,egyenesen vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos dkloalkil-, benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált és X jelentése kénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet — R*, R3, R3, R4 és A jelentése a fenti és Y és Z vagy azonos és jelentésük kénatom, vagy eltérő és jelentésük oxigén- vagy kénatom - foszfor-oxi-kloriddal ciklizálunk (I) általános képletű vegyületté, vagy d) az olyan fi) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R*, R3 és A jelentése a fenti, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkil-, 5—6 szénatomos dkloalkil-, benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált és X jelentése oxigénatom, eey (TV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R , R3, R4 és A jelentése a fenti és Y és Z jelentése oxigénatom — foszfor-oxi-kloriddal (I) általános képletű vegyületté ciklodehidrálunk, kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R , R3 és A jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigén- vagy kénatom, egy bármely módon előállított, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületet — ahol R*, R3 és A jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatunk, e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítás Sára, ahol R , R3, R, R4 és A jelentése a fenti és X jelentése kénatom, egy (VI) általános képletű amint, ahol R1, R3 és A jelentése a fenti,egy (VII) általános képletű l,3,4-tiadiazol-2-aminnal — ahol Hal jelentése halogénatom és R3 és R4 jelentése a fenti — (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk. Az a) lépés szerinti szintézis ismert módoh történik. A reakdót előnyösen oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakdót előnyösen magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezzük és általában ez egy óra hosszat vesz igénybe. A feldolgozás és izolálás, valamint a tisztítás ismert módon,például preparatfv vékonyrétegkromatográfiásan történik. A b) eljárás szerinti szintézis szintén ismert módon történik. Itt is előnyösen oldószerben, például aprotikus oldószerben végezzük a reakdót. Oxidálószerként előnyösen hidrogénperoxidot használunk. A feldolgozást és az izolálást ismert módon, például pieparatív vastagrétegkromatográflásan végezzük. Ugyanez érvényes a c)-e) eljárásokra, amelyeket szántén ismert módon hajthatunk végre. Az a)-e) eljárásokban leírt kiindulási anyagokat az 1,3,4-oxa-(tia)-diazol-2,5-diarninokra ismert szintézisek során leírtak szerint állíthatjuk elő [lásd : 1) W R. Sherman: „Heterocyclic Compounds”,7.kötet, 541-626 (R.C. Elderfield, Wiley, New York /1961/); 2) J. Sandström: .Advances fai Heterocyclic Chemistry, 9. kötet, 165-209 (A.R. Katritzky és AJ. Boulton, Academic Press, New York /1968/,,.Recent advances in the chemistry of 1,3,4-thiadiazoles”); 3) A. Hetzheim és K. Möckel: .Advances in Heterocyclic Chemistry”, 7.kötet (A.R. Katritczky és AJ. Boulton, Academic Press, New York /1968/); 4) G. Weber és tsai: J. Heterocycl. Chem., 14,823 /1977/]. Azt találtuk, hogy a kiindulási anyagok is mutatnak bizonyos H2 ^antagonists hatást és így a gyógyászati felhasználhatóság szempontjából adott esetben figyelembe vehetők. A találmány kiterjed a (I) általános képletű anyagok sztereoizomer vegyületeinek előállítására is. A találmány szerinti vegyületek tehát hatásos H2 - -antagonisták, amelyek hasonló hatásterületen jobb hatásúak, mint például a Cimetidin és a Ranitidin. A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is állítunk elő, különösen gasztrointesztinális betegségek kezelésére olymódon, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat inert, gyógyászatiig elfogadható hordozóval vágy hígítóval összekeverjük. A találmány szerint előállítható vegyületeket tetszés szerint készíthetjük ki adagolás cfljából. A gyógyszereket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk és egy vagy több gyógyászati hordozóval vagy hígítószerrel állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított vegyületeket orális, bukális, topiicus, parenterális vagy rektális adagolással alkalmas formában készíthetjük ki, előnyös az orális adagolás. Az orális adagolás céljából a gyógyszert például tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában állíthatjuk elő, megfeleld hígítószerek segítségével. A bukális adagolásra a gyógyszerkészítményt tabletta vagy levél formájában vehetjük be, amelyeket ismert módon készítünk ki. A találmány szerint előállított vegyületeket parenterális adagolásra alkalmas formában is előállíthatjuk Bolus-injekdó vagy folyamatos infúzió adagolásával. Az injekcióra alkalmas készítményeket dózisegység formájában ampullákban vagy többszörös dózist tartalmazó készítmények formájában hozzáadott konzerválószerrel együtt állíthatjuk elő. A gyógyszereket továbbá előállíthatjuk szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában, poláros vagy vizes hordozókkal együtt és tartalmazhatnak szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket. A hatóanyagot előállíthatjuk por formájában i$, amelyet azután például steril pirogénmentes vízzel teszünk használatra alkalmassá. A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk rektálisan is, ilyen készítmények a kúpok vagy a retendós beöntések, amelyek például kakaóvajat vagy más gHcerideket tartalmazhatnak. A topikus alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket kenőcs, krém, gél, oldat, por vagy spray formájában is előállíthatjuk. Az orális adagolásra alkalmas napi dózis a találmány szerint előállított vegyületekből 1-4 dózis, 194.197 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
