194194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.194 2 tében vagy egy bázikus oldószerben, például piridinben. Ha az A csoport szulfonamid-hldrogént tartalmaz, piridín vagy más enyhén bázikus oldószer, például pikollnok vagy kollidinek alkalmazása kívánatos. Oldószerként 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, bisz-(2-metoxi etil>éter, N,N-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMAc), acetonitril vagy tetrametilén-szulfon használható. Bázisként trietil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint vagy egy heterociklikus bázist alkalmazhatunk. A (111) általános képletű vegyületek nátrium-, kálium-, lítium, cézium- vaj^ rubidium-azidokkal reagáltathatók egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, N,N-dimetil-ace tanaidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban, tetrametil-karbamidban, hexametil-foszforamidban (HMPA) egy megfelelő katalizátor, például 18-korona-6-éter (nátrium- és kálium-azid esetén), 12-korona-4-éter Qitium-azid esetén) jelenlétében. A rekciót 60-125 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70-90 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció végén a (IV) általános képletű azidokat nyeljük. A (IV) általános képletű azidokat bármely ismert módszerrel redukálhatjuk, például palládium-csontszén-katalizátoron hidrogénezhetjük. Az azidokat 1,3-propánditiol segítségével egy bázis, például trietil-amin jelenlétében is redukálhatjuk. Az aminná való redukciót hidrogén-szulfiddal és egy háromértékű foszfor-vegyülettel, például trimetil-foszfittal vagy merkaptánokkal, például merkapto-ecetsawal is elvégezhetjük. A hidrogénnel való redukció abban az esetben a legkedvezőbb, ha A jelentése hidrogénatom, de akkor is elvégezhető, ha A jelentése hatértékű ként tartalmazó csoport. A redukciót oldószerek, például metanol, etanol, 1,2-dimetoxi-etán, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy izopropanol jelenlétében végezhetjük el. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertethetjük a palládium-csontszén-katalizátorral, majd a hidrogént bevezethetjük az oldatba atmoszférikus nyomáson egy üvegszűrőn keresztül. Néhány esetben a redukció exoterm. Az 13-propánditiollal való redukciót metanolban vagy más, alkohol-oldószerben végezzük. Az oldószerhez ekvivalens mennyiségű trietil-amint adunk és az elegyet addig melegítjük, amíg nitrogén-fejlődést nem észlelünk. A reakció hőmérséklete 20—100 °C, előnyösen 40—60 °C. A (IV) általános képletű azidot trimetil-foszfittal melegítve gyors nitrogénfejlődés az eredmény. A reakciót 1,2-dimetoxi-etánban vagy bisz-(2-metoxi-etil)-éterben végezhetjük, és a nyers intermediert vízzel vagy savval elhidrolizálva kapjuk a kívánt (V) általános képletű amint. Az (V) általános képletű amino-metil-vegyületeket az aminnak egy savkloriddal vagy savanhidriddel való acilezésével alakíthatjuk tovább, egy báziskus oldószerben, például piridinben. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is reagáltathatjuk, hogy a reakciót egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajtjuk végre, egy vízben oldott bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Ha a reakció oldószereként piridint alkalmazunk, a savkloridot vagy savanhidridet 0-10 °C hőmérsékleten adjuk az elegyhez. A reakciót —30 és 50 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben nagyon reakcióképes savkloridokat vagy savanhidrideket használunk, például (trifluor-metán)-szulfonil-klorido^ vagy -anhidridet, a reakciót előnyösen -60— — —40 C hőmérsékleten hajtjuk végre. A vizes bázist alkalmazó acilezéseknél a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű amint egy vízzé! elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,2- -dimetoxi-etánban vagy dioxánban kevertetjük és 1 -5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja a savklorid és a savanhidrid hozzáadása során bázikus legyen, mialatt a hőmérsékletet —50 és 20 °C értéken tartjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket a standard peptidszintézisnél alkalmazott módszerek segítségével is acilezhetjük, amikoris a szabad savat egy aminnal reagáltathatjuk N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy egy kevert anhidridet állítunk elő a savból egy kloroformiát-észter és egy tercier-bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a kevert anhidridet az aminnal reagáltatjuk. A kevert anhidrides módszer esetén az alkalmazott savat egy kloroformiáttal, például etil-kloroformiáttal vagy izobutil-kloroformiáttal reagáltatjuk oldószer, például tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy 1,2- -dimetoxi-etán és egy tercier bázis, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében -30 — 10 °C hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez adjuk hozzá az (V) általános képletű amint és az oldatot —10 °C hőmérsékleten kevertetjük 1—5 órán keresztül. Ha N.N-dicíklohexil-karbodiimidet használunk kondenzáló ágensként, ugyanilyen oldószert és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, de gyakran előnyös a reakcióelegyhez N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-szukcinimidet adni. Ezeket az aminokat úgy is acilezhetjük, hogy észterekkel, például metil-(diklór-acetáttal), etil-(trifluor-acetáttal) vagy n-butil-formiáttal reagálhatjuk őket. Az eljárás szerint az (V) általános képletű amint az észterrel és egy oldószerrel, például 1,2-dimetoxi-etánnal, bisz-(2-metoxi-etil)-éterrel vagy toluollal (néhány esetben maga az észter használható oldószerként) elegyítjük, és az oldatot refl ixhőmérsékletre melegítjük addig, amíg a reakció be nem fejeződik, melyről például vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal győződhetünk meg. Észterként nagyobb reakciókészségű észterek, például p-nitrofenil-észterek, pentafluor-fenil-észterek, tioészterek, enolészterek, N-hidroxi-ftálimid-észterek, N-hidroxi-szukcinimid-észterek, l-(hidroxi-benztriazol)-észterek, 2,4,5-(triklór-fenil)-észterek és pentaklórfenil-észterek használhatók. Acilezőszerként egyéb acilező ágensek, például acil-azidok, acil-imidazolok és acil-foszfátok is alkalmazhatók. Az 1. reakcióvázlaton a kiindulási (II) általános képletű vegyület dl- (racemát) vagy 1 -izomer formájú lehet. Az 1-izomer az előnyös (VI) általános képletű 1-amidok prekurzora. Ha az acilező csoport egy o-aminosavból származik, vagyis R,3 egy amino-csoportot tartalmaz, az amino-csoportot meg kell védeni egy szokásosan alkalmazott védőcsoporttal, például benziloxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil-, 9-fiuorenil-metoxi-karbonilvagy ftaloil-csoporttal. Az acilezést követően a védőcsoportot egy olyan szokványosán alkalmazott módszerrel távolítjuk el, amelynek körülményei között az oxazolidinon-gyűrű nem lép reakcióba. A benziloxi-karbonil-csoportot hidrogénezéssel tá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
