194193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(amino-metilidén- 3-aril-5(4H)-izoxazolinon-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.193 2 19. Példa 3-{4-Klór-fenil>4-(piperidino-metilidén)-2--izoxazolin-5-on a) 59 g (0,26 mól) p-klór-benzoil-ecetsav-etilésztert 310 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 18,7 g hidroxil-amin-hidrokloridot koncentrált vizes oldat formájában és a kapott reakcióelegyet 15 percen át gőzfürdőn melegítjük. Ezután jégfürdőn való lehűtéskor a képződött 3-(4-klór-fenil)-2-izoxazolin-5-on kikristályosodik, ezt leszívatjuk és kevés hideg etanollal átmossuk. Olvadáspontja 58 °C. b) 20 g (0,1 mól) 3-(4-klór-fenil)-2-izoxazolin-5- -ont 500 ml trimetil-ortohangyasav-észterben oldunk és 4 napon át szobahőmérsékleten, nedvesség kizárásával állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban le desztilláljuk es a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3-(4-klór-fenil)-4-(metoximetilidén)-2-izoxazolin-5-ont nyerünk sárgás színű szilárd anyag formájában, olvadáspontja 115 C. c) 2 g (8,4 mmól) 3-(4-klór-fenil)-4-(metoxi-metilidén)-2-izoxazolin-5-ont 10 ml tetrahídrofurában oldunk, és 1,7 ml (17 mmól) píperidinnel reagáltatjuk. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék enyhén sárgás színű kristályos anyag, olvadáspontja 182 °C, kitermelés 85%. A 19. példában leírtak szerint eljárva még a 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő. 2. Táblázat (I) általános képletű vegyület, ahol R2 =H Példa (RJ> száma R3 4 R4 Op. (°C) Kiterm. % 20 H 17.képle tű csoport 145 65 21 H 18.képletű csoport 172 70 22 H 19.képletű csoport 125 83 23 4-0 2.képletű csoport 167 90 24 4-0 18 képletű csoport 148 85 25 4-0 20 képletű csoport 192 70 26 4-0 17 képletű csoport 159 65 27 H 21 képletű csoport 148 85 28 H 22 képletű csoport 139 90 29 H 23 képletű csoport 179 65 30 4-0 12 képletű csoport 177 65 31 H 24 képletű csoport 103 70 32 H 25 képletű csoport 111 85 33 H 26 képletű csoport 101 85 34 4-0 27 képletű csoport 137 90 35 4-0 28 képletű csoport 185 88 36 H 29 képletű csoport 201 75 37 4-0 ,30 képletű csoport 134 80 38 H 27 képletű csoport 101 90 39 2-OMe 17 képletű csoport 202 85 40 4-0 29 képletű csoport 204 75 41 4-0 25 képletű csoport 162 70 42 4-0 26 képletű csoport 164 65 43 4-0 22 képletű csoport 153 75 44 H 31 képletű csoport 97 85 45 H 3 képletű csoport 76-78 90 46 4-0 3 képletű csoport 128 65 47 4-0 35 képletű csoport 93 70 48 4-0 32 képletű csoport 136 72 49 2-Cl 20 képletű csoport 150 70 50 4-Cl 31 képletű csoport 91 70 51 4-Cl 23 képletű csoport 105 85 52 4-C1 33 képletű csoport 127 85 53 H 34 képletű csoport 122 90 53a 4-F 20 képletű csoport 189 65 53 b 4-F 1 képletű csoport 211 70 53c 4-F 17 képletű csoport 168 70 53d 4-N02 20 képletű csoport 238 85 53e 4-N0j 1 képletű csoport 213 90 53f 4-N02 17 képletű csoport 231 65 53g 3,4--diklór 17 képletű csoport 133 80 53h 3,4--diklór 20 képletű csoport 174 75 53i 3,4--diklór 1 képletű csoport 173 85 5?k 3-CF3 20 képletű csoport 153 90 531 4-Me 17 képletű csoport 129 75 5?<m 4-Me 1 képletű csoport 154 85 53n 3-CFj 17 képletű csoport 141 90 53 p 4-Me 20 képletű csoport 196 85 54. Példa 4-[N-(3-Dimetilamino-propil)-amino-metiIidén]-3-fenil-2-izoxazolin-5-on-hidroklorid 2 g (12,4 mmól) 4-(metoxi-metilidén)-2-fenil-2- izoxazolin-5-ont 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és csepegtetve, jéghűtés mellett hozzáadunk 1,5 ml (12,4 mmól) 3-dimetilamino-propil-amint. Az exoterm reakció lecsengése után a reakciókeveréket még 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd olajat 25 ml izopropanolban oldjuk és 3 ml 3,8 n izopropanolos sósavval reagáltatjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 206-208 °C, kitermelés 88 %. 55. Példa 4-[N-(2-Morfolino-etil)-amino-metilidén]--3-fenil-2-izoxazolin-5-on 1,6 g (10 mmól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-ont és 13 g (10 mmól) 2-morfolino-etil-amint 10 ml trimetil-ortohangyasavészterben 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 148 °C, azonos a 27. példával, kitermelés 85%. 56. Példa 3 (4-K]ór-fenil(-4-(piperidino-metilidén)-2-izoxazolin-5-on 1,74 g (6,94 mmól)3-(4-klór-feni])'4-(dimetil-amiio-metilidén)-2-oxazolin-5-ont 1,4 ml piper:dinnel 6 árán át a forrásponton melegítünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 182 X, azonos a 19. példával, kitermelés 80%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
