194193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(amino-metilidén- 3-aril-5(4H)-izoxazolinon-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.193 2 A találmány tárgya eljárás új, 4-(amino-metilidén)-3-aril-5(4H)-izoxazolinon-származékok és ilyen vegyületckct tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülctcknck, valamint azok fiziológiás sóinak nootróp (kognitív funkciót javító) hatásuk van és ezek alapján alkalmasak kognitív diszfunkció kezelésére. Bizonyos 3-fenil-4-(l -amino-alkilidén)-5(4H)-izoxazolinok és a 3-fenil4-(l-amino-benziiidén)-5(4H)-izoxazolinok ismert (Stolle, R., Z. Chem. 20(1), (1980), 20—21; Wolfbeis, O.S., Monatsh. Chem., 112(3), (1981), 369 383; W. Müller és munkatársai, Tetrahedron 29, (1973), 4291—4298), de farmakológiái hatásról nem tesznek említést. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint azok fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóinak értékes farmakológiai itatásuk van. Az (I) általános képletben R' jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitrovagy trifluor-metil-csoport, Z jelentése 1 vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése lüdrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, és R4 jelentése 1 —6 szénatomos alkil- vagy -(CH2 )n-R5 általános képletű csoport, amelyben n jelentése 1—6 és R5 jelentése fenilcsoport, vagy -N(R6R7) általános képletű csoport, amelyben R® és R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R® és R7 jelentése együttesen 3—7 metiléncsoportot tartalmazó alkiléncsoport, amelyben egy metiléncsoport helyén adott esetben 0 atom állhat, vagy R3 és R4 jelentése együtt a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal 4-10 tagú, telített monociklusos gyűrű, amely további heteroatomként egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és a piperazin- és piperidin-gyűrű adott esetben a 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá a piperazingyűrű még cinnamil-, difenil-metil- vagy fenil-etil-csoporttal szubsztituálva lehet és a piperidingyűrű még egy benzolgyűrűvel kondenzálva lehet -, és azok a vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 hidrogénatomot és R3 és R4 metilcsoportot jelent, az oltalmi körbe nem tartoznak bele. A találmány szerinti eljárással a fentiek szerinti (I) általános képletű 5(4H)-izoxazolinokat, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő. A leírás során az alkilcsoportok egyaránt jelentenek egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportokat, a halogénatom jelentése előnyösen klóratom. R1 előnyösen hidrogénatomot, klóratomot vagy metoxicsoportot jelent és z értéke előnyösen 1. R2 jelentése hidrogénatom. Amennyiben R4 jelentése -(CH2 abban Rs jelentése előnyösen ciklikus csoport, így például azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-csoport. R3 és R4 együttesen héterociklikus csoportot is képezhetnek. Dyen csoportok pl. a következők: pirrolidino-, piperidino-, perhidroazepino-, perhidroazocino-, piperazino-, homopiperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, vagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolino-csoport. Ezen csoportok közül különösen előnyös a piperidino-, piperazino- vagy homopiperazino-csoport, amelyek közül a két előbbi még metil-, etil-, 1—2 ) -R5 csoport, tercier amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, vagy fenilcsoporttal, a piperazino csoport pedig cinnamil-csoporttal szubsztituálva lehet. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy klóratom és R2 jelentése hidrogénltom, R3 és R4 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal telített, monociklikus, 6 8-tagú gyűrűt képeznek, s a piperidin- és piperezin-gyűrű előnyösen fenil-csoporttal szubsztituálva van. A találmány szerinti eljárással előállított, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sók előnyösen a következők: hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, citrátok, glükonátok, benzoátok, butirátok, szulfoszalicilátok, maleátok, laurátok, malátok, fumarátok, szukcinátok és toluol-szulfonátok. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű amint — a képletekben R1, R3, R4 és z jelentése a fenti - 1,3,5-triazinnal reagáltatunk, amikoris olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2 jelentése hidrogénatom és R1, R3 R4 és z jelentése a fenti, vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű amint - a képletekben z, R*, R3 és R4 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű ortoészterrel - a képletben R2 jelentése a fenti és R10 jelentése metil- vagy etil-csoport — reagáltatunk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben z, R1 és R2 jelentése a fenti és X jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, amino- vagy anilino-csoport — egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, és a fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületeket adott esetben fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti a) eljárásnál — amelynél (II) és (III) általános képletű vegyületeket 1,3,5-triazinnal reagáltatunk — a reakciót 0 C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 75 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerként inert, szerves oldószereket, így pl. alifás, aliciklikus vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk. Példaként említhetjük például a következőket: petrol-éter, ciklohexán, toluol, klórozott szénhidrogének, éterek, pl. dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy diglim, továbbá dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin, szulfolán vagy dimetil-szulfoxid. Ezek közül előnyös a klórozott szénhidrogének, így például a kloroform, metilén-klorid vagy szén-tetraklorid alkalmazása. A reakciót előnyösen szárazra nitrogén- vagy argonvagy hélium-atmoszférában végezzük. A reakció végbemenetele után kapott terméket adott esetben az alkalmazott oldószer eltávolítása után szűrjük és átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A találmány szerinti b) eljárást — amelynél (II) és (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk (IV) általános képletű ortoészterrel Wolfbeis, O.S. eljárása szerint (Monatsh. Chem. 112(3), 369-83, /1981 /) végezzük, oldószer nélkül vagy valamely következő szerves oldószer felhasználásával: jégecet, dimetil-szulfoxid, szulfolán vagy valamilyen alkohol, előnyösen 1-4 szénatomos alkohol, előnyösen izopropanol, metanol, etanol, propanol vagy bufanol. A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 80 °C közötti 2
