194188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,2,4-triazol származékok és ilyeneket tartalmazó gyóygszerkészítmények előállítására
1 194.188 2 r»rid 489 ml diklór-metánnal készített oldatát Is hozzáadjuk. Ezalatt a reakcióelegy hőmérsékletét 90 C- on, vagy ennél magasabb hőmérsékleten tartjuk. A két oldat adagolása közben a reakcióelegy bői folyamatos desztillációt végzünk úgy, hogy a beadagolás befejezésekor a desztillátum térfogata kb. 30 1 legyen. A melegítést akkor hagyjuk abba, amikor a reakcióelegy hőmérséklete eléri vagy meghaladja a 100 °C hőmérsékletet. Ezt követően 20 °C-ra hűtjük, és egymás után vízzel, nátrium-hidroxid vizes oldatával (4:1) és ismét vízzel mossuk. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és 100 g aktív szenet adunk hozzá. Keverés és szűrés, majd diklór-metánnal végzett mosás után 2 1 térfogatra atmoszférikus nyomáson bepároljuk. Az oldatot 20 °C-ra hűtjük, 16 órán át keverjük, majd a csapadékot elkülönítjük, toluollal mossuk és 60 °C- on szárítjuk. így 984 g nyersterméket kapunk. 61,5 g további nyersterméket a kristályosítási toluolos anyalugból különítünk el. Nyerstermék tisztítása 1045 g nyersterméket 4182 ml toluollal keverés közben nitrogénatmoszférában visszafolyás közben forralunk, és 15 perc alatt 104,5 g aktív szenet adunk hozzá és a forralást további 15 percen át folytatjuk. Az oldatot forrón szűrjük, az aktív szenet forró toluollal mossuk. Ezután 20 °C-ra hűtjük és éjjelen át e hőmérsékleten keverjük. A csapadékot elkülönítjük, toluollal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. így 862,6 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 167 °C. 4-(dimetil-amino)-4’-metoxi-benzanilid előállítása 300 g 4-í.dime tíTaminoJíénzoesav-klorid 1200 ml piridinnel készített szuszpenziójához 201 g para-anizidint adunk és mindaddig keverjük, míg oldatot nem kapunk. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át viszszafolyás közben forraljuk, maid szobahőmérsékletre hűtjük és 6 1 jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 423 g várt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 173 °C. Kitermelés: 72%. 13. példa 3,4-Bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil-4H-l ,2,4-triazol A lépés: N-(4-metoxi-fenil)-4-metoxi-benzol-karboximidoil-klorid előállítása 60 g 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamidból (előállítását az 1. példa A lépése szerinti módon végezzük, olvadáspontja: 205 °C) 120 ml tionil-kloriddal és i 20 ml toluoíjal az 1. példa A lépése szerint végezzük a reakciót. így 56,5 g várt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 116 °C. B lépés: 3,4-bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil-4H-l,2,4-triazol előállítása 3,46 g A lépés szerinti vegyületből, 2,21 g propionsav-hidraziddal, 1,74 ml trietil-aminnal és 50 ml toluollal a 4. példa szerint végezzük a reakciót. így 2,8 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 122 8C. Kitermelés: 72%. > 14. példa 5-[4-(Dimetil-ainino)-fenilJ-4<4-metoxl-fenll> •o-metiMH-l ,2,4-triazol-3-metanol-acetát (L forma) 33 g, 11. példa szerinti vegyületet 33 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,47 g nátriumhidridet adunk. Ezt követően 30 percen át keverjük, majd 0,92 g acetil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán át inert atmoszférában keverjük. Vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízben felvesszük és 30 percen át keverjük. A kapott csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (melyet nyomás alatt etil-acetát-kloroform /8:1 / oldószereleggyel végzünk) 2,8 g várt terméket kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk, olvadáspontja. 208 °C. [or-D] -16 ±1 °C. (c=l% Idoroform) Analízis : C2, H2 4 N4 03 (380,450) számított: C6630, H6,36 N 14,73% kapott: C 66,0 H6,3 N 14,6 %. 15. példa 5-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-4-(4-metoxi-fenil)-a-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-metanol (DL forma) 5 g 4-(dimetil-amino)-4’-metoxi-benzanilid (amelyet a 12. példa szerinti módon állítunk elő) 50 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 236 g trietil-amint adunk. Ezt követően —40 °C-ra hűtjük és 20 perc alatt iinertatmoszférában 5,75 ml toluollal készített foszgénes oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1,5 óra alatt 20 °C hőmérsékletre melegítjük fel. A kapott oldatot 200 ml toluolhoz adjuk, amelyet visszafolyás közben forralunk, és vele egyidejűleg 2,9 g DL-tejsavhidrazid 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldószer egy részét desztillálással eltávolítjuk, majd 30 percen át 107 és 110 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, ezt követően pedig a reakcióelegyet lehűtjük. Ezután vízzel, majd 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Metilén-kloriddal ^ végzett extrakció, majd szárítás és szárazrapárolás "után 7,1 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket etil-acetilacetát-izopropiléter 3.6 arányú oldószerelegyből átkristályosítva, majd tiszta etil-acetátból ismét átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 170 °C. Analízis: Ci sH22N402 (338,413) számított: C 67,43 1(6,55 N 16,55%, kapott: C 67,2 H6,8 N163%. DL-tejsavhidrazid előállítása 50 g bL-metil-laktát. és 24,2 g hidrazhv-hidrát elegyét 4,5 órán át 100 és 110 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. A vizet a reakcióelegyből xilollal eltávolítjuk, és így olajszerű formában a várt vegyületet kapjuk, amelyet a 15. példában közvetlenül felhasználunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
