194188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,2,4-triazol származékok és ilyeneket tartalmazó gyóygszerkészítmények előállítására
1 194.188 2 A találmány tárgya új eljárás részben ismert, részben új (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése 3- vagy 4-helyzetü nitro-, amino-, mono- vagy di-(l —4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoport, Rj jelentése hidrogén vagy 5-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése 4-helyzetű 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, -CHOH■alk, képletű vagy (2) képletű csoport - amelyekben alle, és alks azonos vagy különböző 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek -, racém vagy optikailag aktív formáinak előállítására. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket olyan módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület — ahol a képletben R,, Rj és R3 jelentése a fent megadott — imidoil-klorid kialakítására alkalmas halogénező szerrel kezelünk, a kapott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív hidraziddal - ahol a képletben Z 1 -4 szénatomos alkilcsoportot vagy -CHOH-alk, képletű csoportot jelent, ez utóbbi képletben alk, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - kezeljük, maid az így kapott racém vagy optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet melegítéssel ciklízáljuk. így olyan racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -CHOH-alk4 képletű csoportot jelent. E vegyületekből észteresítéssel kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben R egy (2) képletű csoportot jelent. Az alkürészt tartalmazó csoportokban R,, Rj és R3 jelentésénél, alkilcsoportként előnyös a metil-, etŰ-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport. Az alk, és alks csoportok előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot jelentenek. A találmány tárgya közelebbről a fenti előállítási eljárás, amelyben kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol a képletben az Rj előnyösen hidrogénatomot, R! para-helyzetfl metoxi- vagy para-helyzetű nitro- vagy para-helyzetű dimetil-amino-csoportot, az R3 pedig para-helyzetű metoxi-csoportot jelent, valamint olyan racém vagy optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet használunk, ahol a képletben Z etilcsoportot vagy egy -CHOH-alk4 képletű csoportot - ez utóbbi képletben alk, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - jelent; továbbá amelyekben az R, szubsztituens para-helyzetű nitrocsoportot jelent. A megfelelő vegyületekből olyan vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben R, para-helyzetű dimetil-amino-csoportot jelent. A találmány különösen az olyan, fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületeknek, racemátjaiknak vagy optikailag aktív alakjaiknak az előállítására vonatkozik, amelyek képlete az (I*Váltalános képletnek felel meg.lJTol az (1^) általános képletben R, jelentése 3- vagy 4-helyzetű nitro-, amino-, mono- vagy di-(l -4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, Rj jelentése hidrojgén vagy 5-helyzetfl 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 4-helyzetfl 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R^ jelentése -CHOH-alk, képletű csoport — alk, 1 —szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy egy (2) képletű csoport - a (2) képletben alk, és alk, azonos vagy különböző 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek -. Ez esetekben kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol a (II) általános képletben R,, Ra és R3 jelentése a fenti, valamint olyan (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet használunk, ahol a (IV) általános képletben Z jelentése egy -CHOH-alk, képletű csoport, e képletben alk, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az (I «) általános képletű vegyületek újak. A találmány különösen az olyan racém vagy optikailag aktív (I *) általános képletű vegyületek fentiekben definiált előállítási eljárásiára vonatkozik, amelyek képletében az Rj és Rj szubsztituensek egyike hidrogénatomot és a másik para-helyzetű metoxi- vagy para-helyzetű dimetil-amino-csoportot jelent, valamint az R3 szubsztituens para-helyzetű metoxi-csoportot jelent, és főképpen a racém vagy optikailag aktív 5-(4-(dimetil-amino)-fenil]4-(4-metoxi-fenil)-a-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-metanol fentiekben definiált előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, az (I,) általános képletű vegyületek kivételével a 890.035. számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Eszerint az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon állítják elő: (III’) általános képletű vegyületet hidrazinnal kezelnek, a kapott (IV) általános képletű vegyületből XCOjH képletű savval vagy származékával - ahol az XCOjH képletben X előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — (V) általános képletű vegyületet állítanak elő, amelyet hevítéssel ciklizálnak. így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapnak, amelyek képletében R,, Rj és R3 a fent megadottat és R 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az idézett eljárásban a (IV) általános képletű amidrazon-intermedier bomlékony, továbbá előállításakor szennyezések, főképpen tetrazin-vegyületek képződnek. E bomlástermékek az amidrazon és a belőle képződő (V) általános képletű acil-amidrazon tisztítását megnehezítik. A találmány szerinti új eljárásban bomlékony intermedierek nem fordulnak elő, és az (V) általános képletű vegyületet egyszerű módon állítjuk elő; e vegyület stabilis, szennyezésektől mentes és így könnyen tisztítható. Az eljárás egy előnyös kivitelezési módjában az alábbiak szerint járunk el.- A (III) általános képletű imidoil-klorid előállítására alkalmas klórozó szerként előnyösen tionil-kloridot vagy foszgént használunk. A reakcióban foszfor-pentakloridot vagy foszforil-trikloridot is használhatunk. »- A (III) általánoSTcépletű imidoil-klorid előállítási reakcióját oldószer nélkül, egyszerűen a klórozó ágens visszafolyás közbeni forralásával végezzük. Abban az esetben, ha a reakciót oldószerben hajtjuk végre, oldószerként toluoit, benzolt vagy diklór-metánt használunk.- Amennyiben Rj, Kj és R3 érzékeny szubsztituenst jelent, így pédául (1) általános képletű csoportot, ahol alk3 és alk'3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy klórozó szerként előnyösen foszgént használunk, és a reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen —30 és -60 °C közötti hőmérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 * 50 55 60 2
