194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.183 2 A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő a -hal ogé n -k ar honsavak, illetve reakcióképes származékaik és (Vili) általános képletű diaminok reakciójával állíthatók elő. A reakciót a szokásos amid-képzési körülmények között hajthatjuk végre. A (IX) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyiiletek - különösen savkloridok - és (XI) általános képletű aminok (ahol R7 a fenti jelentésű) reakciójával ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen a szívritmusszabalyozó hatással — rendelkeznek. Az (I) általános képletű űj vegyületek jól elviselülönösen jó hatás-profilt mutatnak és fiziológi netők. Az (I) általános képletű vegyületé értékes tulajdonsága, hogy a szív ritmuszavarainak előidézéséhez szükséges elektromos ingerküszöböt növelik. Az alkalmazandó dózis természetesen az adott hatóanyagtól, az adagolás módjától, a beteg állapotától függ. Állatkísérletekben általában 0,01-100 mg/kg testtömeg dózis megfelelő eredményeket kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek antiarritmiás hatását az alábbi teszt-módszerekkel igazoljuk. 1. Egéren kloroform belélegeztetéssel előidézett kamra-lebegés-ellenTcifeitett gátló hatás A teszt-vegyületeknek a túl gyors légzésleálláshoz vezető kloroform-belélegeztetés áltál előidézett ventrikuláris fibrillációra kifejtett hatását egéren Lawson módszerével határozzuk meg (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22—23). A kísérlet segítségével egyidejűleg a minimális toxikus dózist is meghatározzuk. Nősténypatkányoknak (17-24 g testtömeg) a teszt-vegyületet 0,9%-os nátrium-kloridos oldat formájában í.p. adjuk be. Az állatokat egyesével üvegpoharakban tartjuk és a lehetséges toxikus tüneteket megfigyeljük. Az állatokat 10 perccel a teszt-vegyület beadása után lefedett 300 mles üvegpoharakba helyezzük; ezek a poharak kb. 20 ml kloroformmal átitatott vattadarabkákat tartalmaznak. Az állatokat a légzés leállása után azonnal kiveszszük az üvegpoharakból és a szívritmust és -frekvenciát megfigyeljük. Meghatározzuk, hogy a teszt-vegyület az állatok hány százalékát védi meg a kamralebegéstől. 2. Jobbkamra elektromos ingerküszöbének meghatározása tengerimafacsziven A teszt-vegyületek elektromos ingerküszöbnövelő hatását 250-450 g testtömegű hím Pirbrigt fehér albino tengerimalacokon határozzuk meg. Az állatokat 1,50 g/kg uretán i.p. beadásával narkotizáljuk és hátonfekvo helyzetben termosztatizált meleglapra helyezzük. A teszt-vegyületet a vénába kapcsolt kanülön keresztül adagoljuk. Minden állat növekvő dózisokban kapja a teszt-vegyületet. Az elektrokardiogrammot bipoláris elvezetéssel (a tórax mindkét oldalára kapcsolt szubkutáns tűelektródok) vesszük fel és oszcilloszkópon megfigyeljük. A vena jugularison keresztül a jobbkamrába vezetett bipoláris szívóelektródon keresztül derékszögű áramlökések segítségével (időtartam 1 ms, frekvencia 50 Hz; a Hugo Sachs Elektronik által forgalombahozott stimulátor) intrakardiális stimulálást idézünk elő. Az áramerősséget 5—15 mp-en belül a kamralebegés fellépéséig növeljük. Jobbkamrás lebegési küszöb-értéknek azt az áramerősséget tekintjük (pA-ban), amelynél kamralebegés fellép. A vegyes állatok kamralebegési küszöbértékét a teszt-vegyület első dózisának beadása előtt és a további dózisok beadása után határozzuk meg. ED| so% nek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amelyeknek hatására a lebegési küszöb átlagosan 50 %kai emelkedik. 5 10 A fenti tesztekkel kapott eredményeket az I.Táhlázatban tüntetjük fel. A teszt-vegvületek sorszáma az előállítási példa számát jelzi. Tesztvegyület példa száma Min. toxikus dózis mg/kg, egéren i.p. Kioroform által Elektromos előidézett kam* ingerküszöb ralebegéssel szem- emelkedése ben kifejtett gátló tengerimahatás, egéren, dó- iaCOn ED, J0% zis védeti állatok j v ^rnól/kg mg/kg százaléka 1. 200 25 100 1,4 3. 200 25 67 0,42 9. 200 50 33 2,6 16. 200 50 100 3,0 18. 100 10 100 0,78 25. 1,2 27. 1,5 28. 2,0 30. 200 25 67 1,9 31. 100 25 67 U 38. 200 50 100 3,0 40. 100 25 100 0,75 41. 200 25 100 1,5 55. >200 100 100 2,2 56. 2,6 64. >200 100 100 1,7 59. 200 50 100 2,6 68. 2,7 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddlciós sóikat fenti tulajdonságaik 30 révén a gyógyászatban szívritmuszavarok kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (f) altalános képletű vegyül etet vagy gyógyászatiig alkalmas savadaíciós sóját és inert gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat tarne talmaznak.A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, kapszula, kúp vagy oldat alakjában állíthatjuk elő. A galenikus készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel történik. A gyógyászati készítmények szokásos szilárd gyógyászati hordozóanyagokat (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony higítóanyagokat (pl. víz, zsírok, olajok vagy fo- 40 lyékony paraffinok) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiás mérésekkel - különösen az NMR-, tömeg-, IR- és/vagy 45 UV-spektrum felvételével — igazoljuk. 1. példa 3-[ 2-(3-dietil-amá no-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása 50 A) 6,2 ml benzoil-ecetsav-etil-észtert 3,7 ml etanollal elegyítünk. Az oldathoz jéghűtés közben 3,3 ml 80%-os hidrazin-hidrátot csepegtetünk és a reakdóelegyet 12 órán át állni hagyjuk. A kiváló 5-fenil-pirazolm 3-ont szüljük és előbb kevés etanollal, maja dietil-éterrel mossuk. 5,5 g 5-fenil-pirazolin-3-ont 55 kapunk, op.: 236-240 lC. B) 5 g 5-fenil-pirazolii)-3-ont 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 1,5 g, kb. 50%-os olajos nátrium-hidridet adunk részletekben. Az elegyhez 15 perc múlva 5,7 ml 2-bróm-2-metil-propionsav-etiljésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át 80 gO C-os hőmérsékleten keverjük, maja az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid-5
