194182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepin származékok előállítására
1 194.182 2 Ismert, hogy bizonyos N-karbamoil-dibenzazepin származékok jelentős CNS-akti vit ássál rendelkeznek; ismert gyógyszer például a Karbamazcpin, amely antíepilcplikum. Az előállításukra ismert eljárások szerint a klórvagy bróm-karbonil-származékot alkoholos közegben. hosszú ideig tartó visszaforralással reagálhatják ammóniával (133 052 számú NDK-beli, valamint a 2.762.796 és 2.948.718 számú USA-beli szabadalmi leírások). Eközben a reakcióelegy szineződik, s a kiindulási anyag az oldószerként jelenlevő alkohollal is reagál : ez kitermelésvesztcséget jelent és további tisztítást tesz szükségessé. Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű N-karbamoil-dibenzazepin-származékok előállítására X1 jelentése hidrogénatom, X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxiesoport és trifluormetilcsoport, R* és R2 jelentése hidrogénatom vagy "CN csoport és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent — N-halogen-karbonil származékuk és ammónia reakció-1'ával, olymódon, hogy a reakciót oldószerként és/vagy ratalizátorként dimetilszulfoxid jelenlétében adott esetben további oldószer jelenlétében játszatjuk le. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a reakció könnyen egyértelműen és igen gyorsan lejátszódik, s a reakcióelegyból egyszerűen, kiváló hozammal és nagy tisztaságban nyerhető a célvegyület. Ez azért meglepő, mert ismert, hogy a savhaloidok egyébként hevesen reagálnak dimetilszulfoxiddal (Houben-Weyl (1959) 1/2 Allgemeine Laboratoriumspraxis II. 765 — -768. old.). A reakció kivitelezhető 0,5-10-szeres (célszerűen 1,5— 5-szörös) térfogatú dimetilszulfoxidban, vagy dimetilszulfoxidot tartalmazó oldószerelegyekben. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók poláros és apoláros, prótikus és aprótikus oldószerek, mint víz, alkoholok, étérek, aromás és alifás szénhidrogének, valamint dialkilamidok, tercier nitrogénvegyületek stb. 0 A reakció hőmérséklete 0—120 C közötti (célszerűen 20—90 C). A reakció elvégezhető légköri vagy annál magasabb nyomáson (pl.autoklávban). Előnyös, ha a reakcióhoz 1—10, célszerűen 1,5—4 mól ammóniát alkalmazunk, amit cseppfolyós vagy gázállapotban, vizes vagy más oldószerrel készült oldat formájában adagolhatunk a rendszerbé. Találmányunk értelmében a reakció igen gyorsan, gyakorlatilag 5-120 perc alatt lejátszódik. A termék közvetlenül, bizonyos oldószerelegyek esetén bepárlás és/vagy 1—20-szoros térfogatú vízzel vagy más, alkalmasan megválasztott kicsapószerrelvaló elegyítés után szűréssel vagy centrifugálással nyerhető ki. Kácsapószerként vizet, vagy más, a reakcióeleggyel (dimetilszulfoxiddal) korlátlanul elegyedő, de a terméket nem oldó oldószert használunk. A lecsapott termék kristályösszetétele azt szilárd (per-os) gvógyszerformák kialakítására különösen alkalmassá teszi. Előnyösen eljárhatunk úgy, hogy a lecsapószerként alkalmazott vizet a reakcióhoz felhasznált ammónia oldószerként juttatjuk a rendszerbe. Találmányunk igen széleskörben alkalmazható, előnye, hogy a reakcióidő, a reakció lefutásához szükséges hőmérséklet, és így a bomlásból eredő veszteség is lecsökken, miközben a termék közel kvantitatíve izolálható. A kicsapással való kinyerésnél a kristályösszetétel előnyösen befolyásolja a termék reszorpciós tulajdonságait. . Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. Példák 1. példa 26 g 5-klórkarbonil-iminostilbént 40 ml 25%-os vizes ammónia oldattal reagáltatunk 50 ml dimetilszulfoxidban 10 percig, 80 -85 C-on, majd lehűtjük, a terméket kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk. A termék 2J g 5-amno-karbonil-iminostilbén. Op.: 190- -192 C. Szükség esetén önmagában ismert módon átkristályosítható. 2. példa 26 g 5-klórkarbonil-imino-dibenzilt 40 ml 25%-os ammónia-oldattal 10Q ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk 10 percig 90 C-on, keverés közben, majd lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk. A termék 22 g 5-aminokarbonil-imino-dibenzü. Op.:210 C. 3. példa 13 g 5-klórkarbonil-imino-dibenzilt 20 ml 25%-os ammónia oldattal reagáltatunk keverés közben £0 ml dimetil-szulfoxid és 10 ml dioxán elegyében 80 C-on 10 percig, majd az 1. példa szerint dolgozzuk fel az elegyet. A termék 11,2 g 5-aminokarbonil-imino-dibenzil. Op.:210 C. 4. példa Az 1. példában leírt módon 15 g 5-brómkarboníl-iminostilbént 30 ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk 20 ml vizes ammónia-oldattal. A termék 11 g 5-amino-karbonil-iminostilbén. Op.: 190-192 C. 5. példa 2,8 g 5-klórkarbonil-lO-fluor-iminostilbént keverés közben 10 ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk 8 ml 25%-os .vizes ammóniával és az elegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A termék 2,2 g 5-amino-karbonil-lO-fluor-iminostilbén.Op.: 173—1/6 C. 6. példa 26 g 5-klórkarbonil-iminodibenzilt 50 ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk Jaboratóriumi autoklgvban 5 g száraz ammóniával 80 C-on 20 percig, s 60 C-on 50 ml vízzel kicsapjuk a terítéket: 20 g 5-aminokarbonil-iminodibenzil. Op.: 210 C. 7. példa 5.2 g 5-klórkarbonil-iminostilbént 50 ml alkohol, 5 ml trietilamin és 5 ml dimetilszulfoxid elegyében reagáltatunk 8 ml vizes ammóniával a 2. példában ismertetett módon. A termék: 4 g 5-aminofcarbonil-iminostilbén. Op.: 191 C. 8. példa 5.2 g 5-klórkarbonil-iminostilbént 30 ml dioxán és 2 ml dimetilszulfoxid elegyében reagáltattunk 8 ml 25%-os vizes ammóniaoldattal a 2. példában ismertetett módon. Termék: 4,2 g 5-aminokarbonil-iminostilbén. Op.: 190-192 C. 9. példa 5.2 a 5-klórkarbonil-iminodibenzilt 20 ml dimetilformamid és 2 ml dimetilszolfoxid elegyében reagáltatunk 8 ml vizes ammóniaoldattal a 2. példa szerint. Termék: 4 g 5-aminokarbonil-iminodibenzil. Op.: 210 C. 10. példa 6 g 10-metoxi-5-klórkarbonil-iminostilbént 10 ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk 8 ml vizes ammóniaoldattal a 2. példa szerint. Tennék: 4,4 g 5-aminokarbonil-10-metoxi-iminostilbén. Op.: 205—208 C. 11. példa 6 g 3-ciano-5-klór-karbonil-iminostilbént 15 ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk 8 ml vizes ammóniaoldattal a 2. példa szerint. Termék: 3-ciano-5-áminokarbonil-iminostilbén 4 g. Op.: 270—275 C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
