194181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- N-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepin előállítására
1 194.181 2 A találmány tárgya új eljárás 6-klór-N-metil-2,3,4, 5- tetrahidro-l H-3-benzazepin előállítására. A vegyület alfaj-antagonista, emellett széles spektrumú kardiovaszkuláris hatása van. Különösen hatásos a vegyület vérnyomáscsökkentőszerként (4.465.677. számú USA-beli szabadalmi leírás). Az előzőekben említett szabadalmi leírás szerint a találmány szerinti vegyületet N-metil-N-[2{2'-klór-fenil )-e til ]-2-klór-e til -amin-hldroklorid ciklizálásával állítják elő Fricdel-Crafts körülmények között. A ciklizálást Lewis-sawal, például alumínium-kloriddal vagy ammónium-klorid olvadékban végzik. A 4.251.660. és 4.200.754. számú USA-beli szabadalmi leírások tetrahidroizokinolin-származékok előállítását ismertetik. Mindkét eljárásban ciklizálószerként alumínium-kloridot alkalmaznak. A 4.251.660 számú szabadalmi leírás szerint a reakciót szerves oldószer nélkül folytatják le. A 4.200.754 számú szabadalmi leírás szerint a reakciót a szokásos Friedel-Crafts oldószerekkel, például metilén-kloriddal, tetraklór-etilénnel vagy diklór-etánnal folytatják le. A Friedel-Crafts reakcióban még alkalmazott oldószerek a nitro-benzol és a de kálin. Az ismertetett eljárások, amelyek vagy a szokásos oldószereket használják vagy olvadékban dolgoznak, 6- klór-N-me til -2,3,4,5-tetrahidro-1H-3 -benzaze pin kereskedelmi méretekben történő előállítására alkalmatlannak bizonyultak- Az ismert eljárások szerint nagyon kis kitermelés volt elérhető, a kitermelés általában nem volt nagyobb 25%-nál, emellett nemkívánt izomerek és szennyeződések keletkeztek. Az előzőekben említett Friedel-Crafts oldószerek mellett klórozott szerves oldószerek, például monoklór- vagy diklór-benzol alkalmazása esetén is kis kitermeléseket értek el. A találmány szerinti oldószerként triklór-benzolt használó eljárás - figyelembevéve a technika állását - meglepő.- Az eljárással a kívánt 6-klór-izomert szelektíven lehet előállítani, így például a 7-klór-izoiner keletkezése kismértékű. A szokásos Friedel-Crafts oldószerekkel ellentétben, amelyeknek alkalmazásakor a reakcióelegy folyékony fázissá és szilárd fekete masszává válik szét, a találmány szerinti eljárásban ilyen szétválás nincsen és triklór-benzol alkalmazása esetén csaknem kvantitatív a kitermelés. Az eljárás tiszta és könnyen átvihető kereskedelmi méretekbe. Ezen kívül az eljárás gazdaságos és a kitermelés sokkal magasabb, mint az ismert eljárásoknál. A találmány szerinti eljárást az a) reakcióvázlat mutatja. Az eljárás szerint az N-metiI-N-[2-(2’-klór-fenil)-etil]-2-hidroxi-etil-amint [([) képletű vegyület) klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal klórozzuk triklórbenzolban és in situ alakítjuk át az N-metil-N-[2-(2’-klór-fenil)-etil]-2-klór-etil-amin-hidrokloriddá [(11) képletű vegyület). A kapott vegyületet nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyhez alumínium-kloridot adunk és így közvetlenül alakítjuk az N-metil-6-klór-benzazepin-hidrokloriddá. A reakciót mintegy 180— —215 °C hőmérsékleten (visszafolyatási hőmérséklet) folytatjuk le, mintegy 3-8 órán át a hőmérséklet, a nyomás és az alumínium-klorid koncentrációjának függvényében. Nyomás alkalmazása esetén nagyobb mennyiségű alumínium-klorid használható, így a reakcióidő lényegesen, például negyedrészre csökkenthető. Az alkalmazott nyomás előnyösen 2 atmnál nagyobb. A hidrokloridsóból vizes alkáli-oldattal felszabadított szabad bázist desztillációval tisztítjuk. majd hidrokloridsójává alakítjuk és metanol/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A reakcióelegyet szokásosan adott esetben ismert módon feldolgozzuk. Ez azt jelenti, hogy a reakcióelegyet mossuk, eltávolítjuk az alumíniumsót, majd a végterméket extraháljuk és tisztítjuk. A találmány szerinti eljárást lefolytathatjuk a triklór-benzol izomeijeinek az alkalmazásával, így például használhatjuk az 1,2,4-, az 1,2,3- vagy az 1,3,5-triklór-benzolt vagy ezek elegyét oldószerként. Előnyösen a technikai minőségű 1,2,4-izomert használjuk, mivel ennek a legalacsonyabb az olvadáspontja ( 17 °C) és így a legnagyobb hőmérséklettartományban lehet folyadékfázisban dolgozni. A ciklizálószer az alumínium-klorid, amely Friedel-Crafts komplexet képez és ez hajtja végre a ciklizállást, amelynek eredményeképpen a kívánt terméket kapjuk. Az alumínium-kloridot használhatjuk sztöchiometrikus mennyiségben. A gyakorlatban 2,4—3 mólekvivalensnyi alumínium-kloridot használunk a kiindulási vegyületre [(I) képletű vegyület) vonatkoztatva. Feleslegben alkalmazott alumínium-klorid nem hat károsan a reakcióra. A következő példa találmányunkat szemlélteti, de nem korlátozza azt. Példa 121 liter 1,2,4-triklór-benzol és 19,5 kg (75,0 mól) N-metil-N [2-(2’-klór-fenil)etil]-2-hidroxi-etil-amin elegyét 20-30 °C hőmérsékleten kevertük. így homogén oldatot kaptunk. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 7,2 kg foszfor-pentakloridot (34,6 mól) és a hőmérsékletet 110 °C-ra emeljük. A kapott N-metil-N-[2-(2’-klór-fcnil)-etil]-2-klór-etil-amin-hidrokloridot tartalmazó oldathoz lassan hozzáadtunk 24,4 kg (18,3 mól) alumínium-kloridot, miközben a hőmérsékletet 95—110 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután hat órán át 205 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűtés után 2 órán át 80 °C hőmérsékleten savas/vizes eleggyel (450 liter víz, 18 liter sósav) kevertük. A kapott reakcióelegyet hagytuk leülepedni és a triklór-benzolos fázist elválasztottuk. A vizes fázist toluollal elegyítettük (120 liter) és a kapott kétfázisú elegy pH-értékét 50%-os vizes, nátrium-hidroxid-oldattal legalább 11 -re állítottuk be. A vizes fázist toluollal (120 liter) extraháltuk és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist elöntöttük és a toluolos fázist frakcionáltan desztilláltuk. A toluolt eltávolítottuk és a 134-143 °C edényhőmérsékletnél és 126-140 °C gőzhőmérsékletnél, 15-20 torr nyomáson távozó desztillátumot összegyűjtöttük. így 91%-os kitermeléssel kaptuk a 6-klór-3-metll-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepint szabad bázisként. A kapott olajos bázist toluolban vízmentes hidrogén-kloriddal kezeltük, majd metanol/etil-acetát elegyéből átkristályosítottuk, így kaptuk a 6-klór-3-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-3-benzazepin-hidrokloridot, op.: 268-270 °C (bomlás). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 6-klór-N-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepínnek adott esetben in situ N-metil-N-fZ-ÍZ’-klór-tenil)-etil)-2-hidroxi-etil-aminból foszfor-pentakloriddal előállított N-metil-N-)2-(2,-klór-fenilVetil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
