194180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion származékok előállítására
1 194.180 2 Kiindulási anyagok Az olyan (III) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése a (11) általános képletnél megadott, ív, és Yj jelentése lehasadó csoport, például úgy állíthatunk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott P. M.Wamer és munkatársai által leírt módon [J. Org. Chem. 46, 4795 (1981)], az észtercsoporthoz képest a-helyzetben dijód-metán és lítium-diizopropil-amid segítségével alkilezünk, majd a kapott vegyületből egy bázis segítségével hidrogén-jodidot kihasítva a vegyületet ciklizáljuk, és végül az észtercsoportokban lévő metoxicsoportokat hidrolizáljuk és anhidriddé alakítjuk. Az észtercsoportban szereplő metoxicsoportnak anhidriddé alakítását a Houben-Weyl kézikönyv (VIII. kötet, Oxigénvegyületek III., 4. és 5. fejezet) ismerteti. A (XI) általános képletű glutársav-észter-származékokat, amennyiben nem ismertek, a 2.824.120 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel analóg módon, helyettesített fenil-ecetsav-észterekből, és adott esetben az a-helyzetben helyettesített akrilsav-észterekből állíthatjuk elő. Az olyan (IV általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott, a’ A. Alder és munkatársai által leírt módszerekkel [Helv. Chim. Acta 65 2405 (1982) és J. Am. Chem. Soc. 105. 6712 (1953)] analóg módon, a fenilgyűrűn helyettesített a-fenil-akrilsav-származékokból és adott esetben az a-helyzetben és/vagy a nitrogénatom helyettesített akrilsav-amidokból kiindulva állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban megadott vékony réteg-kromatográfiás RJf-értékeket szilikagél lemezen határoztuk meg. 1. példa a) 4-Aza-2-(4-nitro-fenil)4-n-propil-l ,6- -heptadién-3,5-dion 115,8 a-(4-nitro-fenil)akrilsav 5 ml dimetil-formamid és 2,5 liter diklór-metán elegyével készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 76,2 g oxalil-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet további 2 órán át keveijük, ezalatt a gázfejlődés befejeződik. A 2-(4-nitro-fenil)-akrilsav-klorid így kapott oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 67,8 g N-n-propil-akrilsav-amid és 121 ^ trietU-ámin 450 ml diklór-metánnal készült, 0—5 C hőmérsékletre hűtött oldatát, a beadagolás után a reakcióelegyet további másfél órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2 liter dietil-éterrel kikeveijük, majd a szilárd részeket kiszűrjük. Ezt .a szilárd terméket diklór-metánnal még egyszer elkeverjük, majd újra kiszűijük. A dietil-éteres szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 3 liter hexánnal felmelegítjük, az elegyhez aktívszenet adunk, majd fonón megszűrjük. Lehűlés után halvány rózsaszínű kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 68-69,5 ®G. A diklór-metános szürletet körülbelül 300 ml térfogatra betöményítjük, a kivált anyagot kiszűrjük és 1,5 kg Kieselgél 60 on, dietil-éteres oldatban átszűrjük A szürletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. ílymódon ugyancsak kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 69 70 C. Az egyesített termékeket hexánból még egyszer átkristályosítjuk, ílymódon fehér színű kristályos terméket kapunk, op.: 71,5—72,5 °C. b) 1 -(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 46,1 g 4-aza-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propil-l,6-heptadién-3,5-díon és 0,5 g 2,6-di(tercier-butiI)-p-krezol 900 ml 1,3-diklór-benzollal készült oldatát másfél órán át 170 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ílymódon halványsárga színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 141-143 °C. A szürletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metánban feloldva Kieselgél 60-on átszűrjük. Az így kapott terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ílymódon fehér színű, kristályos terméket kapunk, op.: 149- -151 °C. IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1745 cm'1 A kitermelés 79%-os. 2. példa a) 4-Aza-4-metil-2-(4-nitro-fenil)-l ,6-heptadién- 3,5-dión A cím szerinti vegyületet az 1 .a) példában leírtakkal analóg módon, 115,8 g a-(4-nitro-fenil)-akrilsavból, 76,2 g oxalil-kloridból és 51,1 g N-metil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A kapott sárga színű olajat nyerstermék formájában reagáltatjuk tovább. b) 3-Metil-2-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptén-2,4-dion Az 1 .b) példában leírttal analóg módon járunk el, és 37,1 g 4-aza-4-metil-2-(4-nitro-fenil)-l ,6-heptadién-3,5 <Úont és 0,4 g 2,6-di(tercijr-butil)-p-krezolt 370 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 185 -188 ° C (díklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHO3): 1350,1685 és 1740 cm’1. A kitermelés 38%-os. 3. példa a) 4-Aza-4-izopropil-2-(4-nitro-fenil)-l ,6- -heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1 .a) példában leírtakkal analóg módon, 44,6 g a-(4-nltro-fenil)-akrilsavból, 29,8 g oxalil-kloridból és 21,8 g N-izopropil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A cím szerinti vegyület olajos szilárd anyag, g, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 03 (futtató oldószer: diklór-metán). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
