194172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
1 194.172 2 lentésben olyan (VII) általános képletű dihidro-plridin származékokat ismertetünk antiischaemiás és antihipertenzív gyógyszerkészítmények.hatóanyagaiként, amelyekben R, R' és RJ az itt megadott jelentésű, Y jelentése -íCH2 )..- általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, vagy -CHjCH(CH3)képletű csoport és Hét jelentése adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik a szomszédos oxigénatomhoz, a heterociklusos gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, amely adott esetben maga is helyettesített. A „Hét” megjelölés előnyösen adott esetben helyettesített piritnidinil-csoport. Általánosan a találmány szerinti vegyületek alkalmazását (VII) általános képletű vegyületek előállítására a következő egyenlet szemlélteti: i) erős bázis (NaH)................. „ (1) kepletu vegyület (VTH) képletű vegyület it) Hét. O A „Hét” megjelölés a fenti jelentéssel rendelkezik és O valamely lenasítható csoport, előnyösen Cl. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4--dihidropiridin 10 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,0 g (a 0100.189 számú európai találmányi bejelentés 4. előállításmódjában leírt módon előállított) 2- [4-(2-klór-fenil)-3- -etoxi-karbonil-5-metoxi-karbon il-6-metil-l,4-dihi dropirid-2-il]metoxi -ecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött kevert oldatához és utána az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten keverjük 3 napig, utána 5 ml vízzel hígítjuk és bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között, a szerves réteget MgS04 felett szárítjuk és be pároljuk. A maradék olajat kromatográfiásan tisztítjuk 10 g szilikagélen, az eluálást 20-50% diklór-metánt tartalmazó hexánnal, ezt követően pedig diklór-metán és 0—1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A megfelelő frakciókat kombináljuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kikristályosítjuk és így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk termékként. Op.: 125-130 C. ’H-n.m.r. (CDC13,5): 7,0-7,65 (5H, m); 5,48 (1H, s); 4,81 (2H, s); 4,12 (2H, q, J=7 Hz); 3,5-4,0 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,38 (3H, s) és 1,21 (3H, t, J=7 Hz). 2. példa 4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4- -dihidropiridin Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként 2- [4-(23-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil- 5-metoxi-karbinil-6-metil-l, 4-dihidropirid-2-il]-metoxi -ecetsavat használunk, amelyet a 01.00.189 számú európai találmányi bejelentés 5. előállításmódja szerint kapunk. Op.: 120-121 °C. Analízis: C2 0H2 3Ö2 NOe képletre talált: C 54,30; H 5,49; N 3,13% számított: C 54,06; H5,22; N3,15%. 3. példa (A) 7-(2,3-Diklór-fenil)-8-etoxi-karbonil-6-metoxi-karbonil-5-metil-3-oxo-2,3,7,9-tetrahidropiridofl ,2-c]-l ,4-oxazin 9,16 g 2- [4-(23-diklór-feni])-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-il ]-metoxi -ecetsav, 3,60 g karbonil-diimidazol és 3,5 ml N- metil-morfolin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat és utána bepároljuk. A maradékot felvesszük diklór-metánba és az oldatot 2 mólos hidrogénklorid-oldattal, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, Na2 S04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és így 4,70 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 172—173 X. Analízis : C2 0 Hí 9 Cla N06 képletre talált: C 53,27; H4,27; N3,15% számított: C 53,27; H4,44; N3,27%. (B) 4-{23-Mdór-fenil)-3-etoxi-karboni]-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4--dihidropiridin 1,52 g nátrium-bórhidrid és 9,00 g 7-(2,3-diklór-fenil>8-etoxl-karbonil-6-metoxi-karbonil -5-metil -3- -oxo-2,3,7,9-tetrahidropirido[l ,2-c]-l ,4-oxazin 100ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat és utána bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, az oldatot vízzel 2 mólos hidrogénklorid-oldattal és vízzel mossuk, Na2 SO., felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kikristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 6,00 g mennyiségben. Op.: 120-121 °C. Az ilymódon előállított anyag spektroszkópiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kapott termék egyezik a 2. példa szerint előállított termékkel. 4. és 5. példa A következő vegyületeket az előző példa (A) és (B) részében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő (Vili) általános képletnek megfeleld kiindulási anyagokból. Példaszám R Op. (°C) A n a 1 i z i s % (az elméleti zárójelben) C H N 4. 2-klór-3-trifluór 123-124 52,05 4,80 2,96-metil-fenil (52,77 4,82 2,93) 5. 2-klór-pirid-76- 78 55,07 5,77 632-3-il (55,54 5,60 6,80) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
