194170. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss pozitív inotróp hatású dihidropiridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 19 t.170 2 A) az 1,4-dihidropiridin-a!apsz.erkezet kialakítása Az 1,4-dihidropiridin-alapszerkezetet úgy alakíthatjuk ki, hogy a) valamilyen (II) általános képletű karbonil-vegyúletet — a képletben R1 2 3 4 5 6 jelentése a már megadott - valamilyen (III) és (IV) általános képletű ketonnal képletekben R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott és (V) általános képletű primer aminnal - a képletben R1 jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben valamilyen inert oldószer jelenlétében, vagy b) valamilyen (II) általános képletű karbonil-vegyületet a képletben R6 jelentése a már megaddott — valamilyen (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R3, R2, R4 jelentése a már megadott — és valamilyen (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R3 és Rs jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben valamilyen inert oldószer jelenlétében, vagy c) valamilyen (VI) általános képletű enamínt - a képletben R', R2, R4 jelentése a már megadott - valamilyen (VII) általános képletű iliddel - a képletben RJ, R5, R* jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben valamilyen inert oldószer jelenlétében. B) A funkciós csoportok átalakítása A) eljárás a) c) eljárása szerint előállított dihiropiridin-származékok funkciós csoportjainak az átalakításával ismert módszerekkel állíthatók elő további találmány szerinti vegyületek (Houben-Weyl, Methoden der orgaischen Chemie, Georg Thiema Verlag, Stuttgart 1966; Organicum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1969; W. Eoerst, Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie, 1.-5. kötet, Verlag Chemie, Weinheim 1961; C. Ferri, Reaktionen der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978; Fieser + Fieser, Reagents for Organic Synthesis 1 .-8. kötet, J. Wiley and Sons, Inc., London 1967). A funkciós csoportok átalakításához előnyösen a következő reakciókat alkalmazzuk: savasait vagy bázikusan katalizált hidrolízis, észterezés, laktánképzés, vagy dekarboxilezés. A reakciókat a megfelelő reakciópartnerekkel, illetve intramolekulárisan folytatjuk le. Különösen előnyös a laktonképzés. Ebben az esetben az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az R3 és Rs szubsztituensek szabad és/vagy védőcsoporttal blokkolt hidroxil vagy karboxil funkciós csoportokat jelentenek, megfelelő bázikusan vagy savasan katalizált reakcióban, adott esetben a védőcsoportnak részben vagy teljesen történő lehasítása után az (I) általános képletű laktonokká ciklizáljuk. A 26 29 892 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat több lehetséges eljárást ismertet. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1 4 szénatomos alkilesoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző és jelentésük nitro-csoport, hidrogénatom, halogénatom, (1—5 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-( 1 4 szénatomos)alkenil-oxi-kafbonil-csoport, hidroxi-(4 8 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, di(l 4 szénatomos)alkil-amino-(l 4 szénatomos)alkoxi-karboníl-csoport, piridil-(l -4 szénatoinos)alkoxi-karboni!-csoport, R3 és R5 együttesen (i), (j) gyűrűt képez, Rft jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, fenil-tio-csoporttal, helyettesített fenil-csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknek képletében az R4 és R5 szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése nitrocsoport és/vagy melyeknek képletében R3 és Rs együtt laktongyűrűt képez. A találmány szerinti pozitív inotróp hatású 1,4- -dihidropiridin-származékokat ismert eljárások szerint állítjuk elő (1 305 793 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1 358 951 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2 752 820, 2 847 237, 2 629 892 és 2 658 804 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 különbözik R3-tói vagy R4 különbözik R5 tői, a dihidropiridingyűrű 4-helyzetű szénatomján lévő aszimmetriacentrum következtében racemátjaik vagy optikai izomeijeik alakjában állíthatók elő. A legalább két aszimmetriacentruinmal rendelkező találmány szerinti vegyületeket diasztereo meijeik vagy ezek keverékének alakjában állíthatjuk elő. A diasztereomer-keverékeket ismert eljárásokkal választhatjuk szét. Ilyen például a frakcionált átkristályosítás vagy a kromatográfiás eljárás. A racém-keverékek ismert módszerekkel, például az optikailag aktív savakkal képzett sóknak frakcionált átkristályosításával választhatók szét optikai izomerekké. Az (I) általános képletű vegyületek meghatározása olyan vegyületeket is magában foglal, melyek nem pozitív inotróp hatásúak. Az alábbiakban leírt, izolált tengeri malac pitvaron végzett vizsgálat alapján a szakember meg tudja határozni a pozitív inotróp hatású vegyületeket, illetve el tudja ezeket választani a negatív inotróp hatású vegyületek tői. A találmányunk olyan vegyületeket foglal magában, melyek a későbbiekben részletezett vizsgálatban tengeri malacok izolált bal pitvarán legalább KT5 g/ml koncentrációban a tengeri malac szív legalább 25%-os összehúzódását váltják ki. A következő táblázatban megadott adatok mutatják példaszerűen, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az ott megadott koncentrációban pozitív inotróp hatást, illetve legalább 25%-os összehúzódást erősítő hatást mutatnak. A vegyidet A hatóanyagszánra -koncentráció (g/ml) 1 10 ' 2 10-5 3 10« 4 3x10~7 8 9 5 10~5 6 10“7 7 10"7 8 10'6 9 10^ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
