194168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált konzendált indol-3-karboxamid származékok előállítására
1 194.168 2 23. példa Az etÜ-(7-acetil-oxindol-3-karboxilát előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük: A) A 7-acetil-indolin előállításához 47,35 g (0,5 mól^bór-tribromidot feloldunk 300 ml toluolban és 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk az 50 g (0,42 mól) indolín és 22,39 g (0,546 mól) acetonitrU 200 ml toluolban készült oldatát. 10 perces kevertetés után több adagban 67,2 g (0,5 mól) alumínium-kloridot adunk az oldathoz, a reakciókeveréket visszafolyatós hütő alatt 66 órán át forraljuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 80 ml vizet, valamint 330 ml 2n sósavat adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2,5 órán keresztül, majd lehűtjük és szűrjük. A szürletet félre tesszük, a kiszűrt anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk és 2n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos keveréket 2x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, 17,2 g szilárd terméket nyerve. A félretett szürletet 4n vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 21,8 g termékhez jutva. Az egyesített termékeket hexánban átkristályosítva 30 g anyagot kapunk. Op.: 83-85 °C. NMR (CDClj): 2,53 (s, -CH3), 3,05 (széles t, MHz.-CHj), 3,75 (széles t, MHz, -CH-~) 6,5 (dd, MHz, ArH), 7,13 (széles d, MHz, Ar), 7,15 (széles, >ÍH) és 7,4 (széles d, MHz, ArH) ppm. B) A 7-acetil-indol előállításához 30 g (0,186 mól) 7-acetil-indolint feloldunk 415 ml metilén-ldoridban, és hozzáadunk 48,5 (0,56 mól) mangézium-dioxidot. A reakciókeveréket 4A molekulaszitával megtöltött soxhlet oszlop alatt forraljuk 22 órán át, majd lehűtjük, és 48,5 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A molekulaszitát újra cseréljük és a forralást 5 órán át folytatjuk. Ugyanannyi mennyiségű mangán-dioxidot és molekulaszitát adunk újból, és a forralást egy órán át folytatjuk. A keveréket leszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük, 22,57 g terméket nyerve (76%-os termelés). Op.: 65-66 °C. NMR (CDClj): 2,69 (s, -CH3), 6,52 (dd, M és 3Hz, vinil-H), 7,12 (d, MHz, ArH), 7,25 (d, J=3Hz, vinil-H) és 7,78 (m, ArH) ppm. C) A 7-acetil-oxindol előállításához 12,57 g (79 mmól) 7-acetil-indolt feloldunk 187 ml metilén-ldoridban, és hozzáadunk 11,07 g (82,9 mmól) N-klór-szukcinimidet, A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomásol eltávolítjuk, a bepárlási maradékhoz hozzáadunk 155 ml ecetsavat, és 80 °C hőmérsékleten melegítjük. 80 ml foszforsavat adva a reakciókeverékhez, 9 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatból at ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml jeges vízhez öntjük. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Bepárolva, 11,91 g terméket kapunk (65%-os termelés). Op.: 174-175 °C. NMR (CDClj): 2,6 (s, -CH3), 3,49 (s, -CHj), 7,01 (dd, dd, MHz és 8Hz, ArH), és 7,66 (d, J=8Hz, ArH) ppm. D) Az etil-(7-acetil-oxindoI-3-karboxilát) előállításához 1,85 g nátrium-hidridet 49 ml dimetil-formamidban elkeverürJc és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,5 g (0,0257 mól) 7-acetil-oxindolt. Amikor a hidrogénfejlődés megszűnik, 9,1 g (0,0771 mól) dietil-karbonátot adunk a keverékhez, és hidegen 5 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket 500 ml jeges víz és 40 ml 4n sósav elegyéhez öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, 5,38 g anyaghoz jutva. Ezt metilén-klorid és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva, 2,27 g terméket kapunk (35,7%-os termelés). Op,: 186-190 4C. NMR(d5-DMSO): 1,32 (t, MHz, -CH3), 2,61 (s, -CH3), 4,25 (q, MHz, -CHj), 7,15 (dd, M,5 és 7,5 Hz, ArH), 7,6 (d, J=7,5 Hz, ArH), 8,0 (d, M,5 Hz, ArH), és 11,1 (széles s, 1H) ppm. 24. példa Az etil-[ l-etil-5-(2-metil-4,5-dihidro-l ,3-dioxol-2- -il)-oxindol-3-karboxüát] előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük: Aj Az l-etil-5-acetil-oxindol előállításához 29,25 g (0,373 mól) acetil-kloridból, 65,9 g alumínium-kloridból és 60 ml nitrobenzolból álló reakciókeverékhez fokozatosan hozzáadunk^ 20,0 g (0,124 mól) 1-etil-oxindolt. A keverék 45 °C körüü hőmérsékletre melegszik gázfejlődés közben. Egy órás kevertetés után, 100 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán át, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket 2 liter jégre öntjük kevertetés közben. 30 perc múlva a terméket kiszűrjük, levegőn szárítjuk és 200 ml metilén-dikloridban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot toluolban átkristályosítva, 14,44 g termékhez jutunk (57,3%-os termelés). Op.: 141-145 °C. NMR (CDC13): 1,29 (t, MHz, -CHA 2,56 (s, -CHA 3,52 (s, -CHj), 3,82 (q, MHz, -CHj), 6,85 (d, MHz, ArH) és 7,9 (m, ArH) ppm. B) Az l-etil-5-(2-metil-4,5-dihirdro-l,3-dioxol-2- -il)oxindol előállításához 10,0 g (49,26 mmól) 1- -etíI-5-acetil-oxindolból, 27,4 ml etilén-glikolból, nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavból és 300 ml benzolból álló reakciokeveréket 4A molekulaszitával töltött soxhlet oszlop alatt forraljuk 13 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hűtjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnzéium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot hexán és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva, 10,79 g terméket kapunk (90%-os termelés). Op.: 95-98 °C. NMR( CDC13), 1,22 (t, MHz, -CH3), 1,65 (s, -CH3), 3,48 (s, -CHj), 3,64,2 (m,-(CHjO)j), 6,73 (d, MHz, ArH) és 7,35 (m, ArH) ppm. C) Az etil-[l-etil-5-(2-metil4,5-dihidro-l,3-dioxol-2-il)-oxindol-3-karboxiÍát] előállításához 1,39 g nátriumot reagáltatunk 40 ml etanollal, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük 0 °C hőmérsékletűre. A hideg oldathoz hozzáadunk 7,3 ml (60,7 mmól) 1-acetil-5-(2-metil4,5-dihidro-l ,3-dioxol-2-il>oxindolt, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
