194165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diacil-2-oxindol származékok előállítására
1 194 165 2 Így 36,2 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 261-262 °C. C 4-K!ór-2-oxindol 43,3 g 4-klór-izatin 350 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 17,3 ml hidrazin-hidrátot és utána a reakcióelegyet visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk. Op. 235-236 °C. 22 g fémnátrium 450 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben adagonként hozzáadunk 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxin<iolt és a keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 30 percig. Ezután az oldatot lehűtjük, majd betöményítjük és így gumiszerű anyagot kapunk, amelyet feloldunk 400 ml vízben és aictivszénnel ionmentesítjük. A keletkező oldatot 1 liter víz és 45 ml tömény hidrogénklorid-oldat elegyébe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk a megszárított anyagot. Ily módon 22,4 g 4-klór-2- -oxindolt kapunk. Op. 216-218 °C (bomlik). D 6-Klór- -2-oxindol 36,2 g 6-klór-izatint előbb hidrazin-.hidráttal, ezt követően pedig nátrium-etoxiddal reagáltatunk etanolban lényegében a fenti C. pontban leírt módon. Ily módon 14,2 g 6-klór-2-oxindolt kapunk. Op. 196-198 °C. 8. előállításmód 5,6-Difluor- 2-oxindol 3,4-Difluor-anilint klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatunk és a terméket kénsavval ciklízáljuk .a 8. előállításmód. A. és B. pontjában megadott módon, így 5,6-difluor-izatint kapunk, amelyet előbb hidrazin-hidráttal, majd nátrium-metoxiddal reagáltatunk a 6. előállításmódnál megadott módon és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 187-190T. 9. előállításmód 5 -Fluor-2-oxindol 11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben -60°C-tól -65 °C-ig terjedő hőméréklettartományban cseppenként hozzáadjuk 10,8 g (0,1 mól) terc-butil-hipoklorit 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. A keverést 10 percig folytatjuk -60 °C-tól -65 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban és utána cseppenként hozzáadjuk 13,4 g (0,1 mól) etil-2-(metiltio)-acetát 25 ml diíclór-metánnal készített oldatát. A keverést tovább folytatjuk -60 °C-on 1 óra hosszat és utána cseppenként hozzáadjuk -60 °C-tól -65 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban 11,1 g (0,11 mól) trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, NaaSO,».felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 350 ml dietil-éterben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 40 ml 2 n hidrogénklorid-oldatot. Az elegvet ezután éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A fázisokat szétválasztjuk az éteres fázist először vízzel, utána pedig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és Na2S04 felett szárítjuk. A szárított éteres fázist vákuumban bepároljuk és így 17 g narancsos-barna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet izcpropíl-éterrel triturálunk. A szilárd anyagot ezután etanolból átkristályosítjuk, Ily módon 5,58 g 5-fluor-3-metiltio-2- -oxindolt kapunk. Op. 151,5-152,5 °C. Analízis C9H8ONFS képletre számítva (t%) számított:C 54,80; H 4,09; N 7,10, talált: 54,75;H 4,11;N 7,11. 986 mg (5,0 mól) 5-fluor-3-metiltio-2-oxindolt hozzáadunk 2 teáskanálnyi Raney-nikkel katalizátorhoz 50 ml abszolút etanol alatt és utána a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hoszszat. A katalizátort dekantálással elkülönítjük és abszolút etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatokat vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánbani oldjuk. A diklór-metános oldatot NaaS04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 475 mg 5-fluor-2-indoIt kapunk. Op.131-134°C. Hasonló módon reagáltatunk 4-trifluor-metil-anilint terc-butil-hipoklorittal, etil-2-(metütio)-acetáttal és trietil-aminnal. A kapott 3-tiometil-5-trifluor-metil-2-oxindolt Raney-nikkellel redukáljuk és így 5-trifluor-metil-2-oxindolt kapunk. Op. 189,5-190,5 °C. 10. előállításmód 6-Klór-5-fluor-2-oxindol 130 ml toluolhoz keverés közben hozzáadunk 24,0 g (0,165 mól) 3-klór-4-fluor-aniIint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint. A keletkező oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot adunk hozz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, utána 100-100 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal kétszer, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal pedig egyszer extraháljuk. A keletkező toluolos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és utána vákuumban betöményítjük. Ily módon 32,5 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk. 26,63 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint alaposan összekeverünk 64 g vízmentes alumínium-kloriddal és az elegyet 210-230 °C-on melegítjük 8,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután jég és 1 n hidrogénklorid-oldat elegyében öntjük keverés közben. A keverést 30 percig folytatjuk és utána a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtük. A kapott 22,0 g szilárd anyagot feloldjuk 1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegyben és 800 g szüikagélen kromatografáljuk. Az oszlop eluálását elvégezzük és a frakciókat bepároljuk, így 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk, egy másik frakcióból pedig 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt nyerünk ki. Ez utóbbi anyagot toluolból átkristályosítjuk és így 1,70 g cím szerinti vegyületet kapunk 7 t%-os kitermeléssel, Op, 196-206 °C. NMR spektroszkóplás elemzés szerint a termék bizonyos mennyiségű 4-klór-5-fluor-2-oxlndolkl van szennyezve. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
