194164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidroxi-3-[2-indolil-1,1-dialkil-etil]-amino-propánok előállítására
1 194.164 2 A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletü 1,2-dihídroxi-3- i {2-indoliI-1,1 -dialkil-etilj-amlno ] -propán - ebben a képletben R1 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsonort — előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok az értékes gyógyászati hatású, elsősorban véredény tágító és báta-adrenerg-blokkoló aktivitású (I) általános képletei vegyületek - ebben a képletben R1 és RJ a fent megadott jelentésűek, X pedig ciano- vagy karbamoilcsoportot képvisel -szintézisére. Az új (II) általános képletű vegyületek a találmány értelmében olymódon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (IV) általános képletű 3-halogén-propán-l,2-diollal — ahol Hal jelentése halogén-, előnyösen klóratom - reagáltatunk alkoholban, bázis — előnyösenhátrium-karbonát - jelenlétében történő melegítés útján. A fenti eljárás során a reakció közegéül alkoholként előnyösen etanolt alkalmazunk; a reakciót célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, előnyösen többórai forralással folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául alkalmazott (III) általános képletű índolíl-alkil-aminokat és azok előállítási módját a 4 234 595 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti; az előállítási eljárás előnyös kiviteli módját a jelen leírásban közölt példa is szemlélteti. A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületeknek a fentebb említett gyógyhatású (I) általános képletű vegyületek szintézisére történő felhasználását külön szabadalmi bejelentésünk ismerteti. Ennek az eljárásnak a lényege az, hogy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű diszubsztituált piridinnel — ebben a képletben X jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, Z helyén pedig halogénatom áll. A találmány szerinti eljárás (III) általános képletű kiindulási vegyületeinek, valamint (II) általános képletű termékeinek az előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik ; megjegyezzük azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét kiviteli példák tartalmára korlátozva. 1. példa 2-/2-Amíno-2-metil-propil/-indol /(III) általános képlet; R1 =R2 =metilcsoport/ 10,0 g (0,06 mól) indol-2-karbonsav és 20,0 g (0,17 mól) tionil-klorid 130 ml vízmentes diteil-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 12—18 óra hosszat keverjük. A reakdóelegyet ezután leszűrjük és a szürletet bepároljuk, a kapott olajos maradékot 150 ml vízmentes díetiléterben oldjuk. Ezt az éteres oldatot 80 ml dímetil-amin 90 ml dietíl-éterrel készített oldatával elegyítjük, az éteres reakcióeiegyet szárazra pároljuk és a maradékot izopropil-alkoholból kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ilymódon 4,0 g 2-indolil-amid terméket (az elméleti hozam 34%-a) kapunk, amely 181-183 °C-on olvad. A feni módon kapott amidot 100 ml tetrahidorfuránban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 3 g litium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készített és nitrogén-gázlégkörben kevert szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és kevés víz és híg nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk a reakcióeiegyet. Az így kapott elegyet ezután leszűrjük és a szürletet bepároljuk; a maradékként kapott olajszerű anyagot abszolút etanolban oldjuk és az oldathoz dimetil-szulfátot adunk csekély feleslegben. Az így kapott alkoholos oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk; maradékként a megfelelő trinetil-amin-kvatemersót kapjuk. A kapott 3,0 g (0,01 mól) nyers kvaternersó-termékhez 2,0 g (0,05 mól) pellet-alakú nátrium-hidroxidot és 15 ml 2-nitro-propánt adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén-gázlégkörben 1 óra hosszat forraljuk. A kapott sötét színű reakcióeiegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, ecetsavval körülbelü 6 pH-értékre savanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a kapott sötét színű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és diklór-metánnal hígítjuk. A diklór-metán elpárologtatása után a maradékként kapott nyers terméket ízopropillal-alkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk; ilymódon 0,4 6 2-{2-inetil-2-nitro-propil)-indolt kapunk 101—103 °C-on olvadó krémszínű szilárd termék alakjában. A fenti módon kapott nitrovegyületet 4,2 g aktivált Raney-nikkellel, 80 ml 95%-os etanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk és eközben cseppenként hozzáadjuk 7,8 g 85%-os hidrazin-hidrát 8 ml 95%-os etanollal készített oldatát. A reakcióeiegyet ezután további 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon 130-133 °C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában kapjuk a 2-{2-amino-2-rnetil-propil)-indolt. 2. példa 3- ! (2-(3-indolil)-l,l-dimetil-etil]-amino j -1,2-propándiol-hidrát (II) általános képlet, R1 =R3 =metilcsoport. 10,0 g (0,05 mól) a,a-dimetil-|3-(3-indolil)-etán-amin, 11,3 g (0,11 mól) nátrium-karbonát, 7,0 g (0,06 mól) 3-klór-l,2-propándiol és 250 ml etanol elegyét éjjelen át keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióeiegyet leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároliuk. A maradékot etil-scetátban oldjuk, az oldatot 'Darco C-60" adszorbenssel derítjük, majd 100 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatból fehér szilárd termék válik ki, ezt etil-acetátból átkristályosítjuk; ilymódon 7,7 g cím szerint vegyületet (az elméleti hozam 55%-a) kapunk; op.: 112-114 °C. Ez a termék 1/5 mól vízzel kristályosodik. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű 1,2-dihidroxi-3- -^[2-indolil-l,l-dialkil-etil]-amino]-propánok - ebben a képletben R1 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése egyik a fent megadottal — valamely (IV) általános képletű 3-halogén-propán-l,2-diollal — ahol Hal jelentése halogén-, előnyösen klóratom - reagál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
