194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194. 163 2 op.: 166 1 74 ° . Elemzés a C30H33N3O4S. 1,5 HjO képlet alapján: s/ámÍtott : C: 64,49%, H: 6,49%, N: 7,52%, talált: C: 64,16%, II: 6,03%, N: 7,87%. 298. példa A Î85. példában leírtak szerint járunk el, azonban 4-{6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből 2-ciklopentil-ecetsavból indulunk ki. 79%-os hozammal 4-[6-(2-ciklopentil-acetamido)-indazol-l-iI-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk; op.: 195- 197,5 °C. Elemzés a C24H27N304 képlet alapján: számított: C: 68,39%, H: 6,46%, N: 9,96%; talált : C : 68,07%, H : 6,37%, N : 9,57%. 299. példa A 34. példában leírt hidrolízissel 99%-os hozammal állítjuk éld a 4-[6-(2-ciklopentil-acetamido)-indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavat. A termék 254-256 °C-on olvad. Elemzés a C2 3H2 5N304 képlet alapján: számított ; C : 67,79%, H : 6,l 8%, N: 10,31 % ; talált: C: 67,41%, H: 6,37%, N: 10,28%. 300. példa 9 mg nátrium-hídrid 0,2 ml dimetil-formamiddal készített 0 4 °C-os szuszpenziójába keverés közben 0,16 g 3-butiril-6-(2-cíklopentil-acetmido)-indol 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 30 percig 0—4 °C-on keverjük, majd 0,16 g N-[4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulíonamid és 10 mg nátrium-hidrid 1,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 -4 °C-ra hűtjük. Az elegyhez újabb 9 ml nátrium-hidridet adunk, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ismét 0-4 °C-ra hűtjük, és a nátrium-hidrid fölöslegét telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot először tetrahidrofurán és petroléter (fp.: 60 -80 °C) elegyéből, majd vizes metanolból átkristályosítjuk. 12,8 mg (5%) fehér, szilárd, 143 -145 °C-on olvadó N-[4-(3-butiril-6-/2-ciklopentil-acetamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot kapunk. Elemzés a C34H37N30kS.H20 képlet alapján: számított:C: 64,44%, H: 6,20%, N: 6,63%; talált: C: 64,47%, H: 6,00%, N: 6,41%. A kiindulási anyagként felhasznált butiril-indolszármazékot a 174. példában leírt eljárással, a "DD" képletű acetil-indol-vegyület előállításánál közöltek szerint állítjuk elő 6-(2-ciklopentíl-acetamido)-índolból és N,N-dimetil-butiramidból kiindulva. A szilárd terméket 99%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,03 (t, 3H, CH3), 2,40 (széles, s, 311, CHCHj), 2,89 (t, 2H, COCH2), 7,24 (dd, 1H, indol-H5), 8,30 (d, 1H, indol-H2), 9,90 (s, 1H, NH), 11,90 (széles s, 1H, NH). A kiindulási szulfonamid-származékot a 200. példa (e) lépésében ismertetett, fénykatalizált, N-bróm-szukcinimiddel és benzoil-peroxiddal végzett brómozással állítjuk elő N-(3-metoxi-4-metil-benzoil)-benzolszulfonamidból. A fehér, szilárd 190-195 °C-on olvadó N-[4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoil)-benzolszulfonamidot lényegében kvantitatív hozammal kapjuk. Az N-(3-metoxi-4-metil-benzoil)-benzolszulfonamidot a 277. példában leírt eljárással állítjuk elő 3-metoxí-4-metil-benzoesavból és benzolszulfonamidból. A 159-160 °C-on olvadó vegyületét 67%-os hozammal kapjuk, 301 .példa Àz 1. példában leírt eljárással, haxanoil-kloridból és N-[7-(6-amino-indol-l-il)-heptanoil]-benzolszulfonamidból kiindulva N-[7-(5-hexánamido-indol-l-il)-heptanoilj-benzolszulfonamidot állítunk elő; hozam: 13%, op. : 97—99 °C. A kiindulási anyagként felhasznált N-[7-(6-amino-indol-l-il)-heptanoil]-benzolszulfonamidot a következőképpen állítjuk elő: Az 1. példában a "C" vegyület előállítására ismertetett eljárással, azonban 7-bróm-heptánkarbonsav-metil-észter felhasználásával 7-(6-nitro-indol-l-il)-heptánkarbonsav-metil-észtert állítunk elő. A szilárd anyagot 52%-os hozammal kanjuk. Ezt a vegyűletet az 1. példában ismertetett hidrolízissel a megfelelő szabad savvá alakítjuk. A kapott savat a 277. példában leírt módon benzolszulfonamiddal és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. 117 121 °C-on olvadó N-(7-nitro-indol-l -il)-heptanoil-benzolszulfonamídot kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Elemzés a C2, H23N305 S képlet alapján: számított:C: 58,73%, H: 5,40%, N: 9,78%; talált: C: 58,74%, H: 5,44%, N: 9,47%. Az így kapott 6-nitro-vegyületet a 157. példa (c) lépésében leírtak szerint redukáljuk. A szilárd N-[7- -(ó-amino-indol-l-il)-heptanoil -henzolszulfonamidot lényegében kvantitatív hozammal kapjuk, és közvetlenül felhasználjuk. 302, példa A 157. példában leírtak szerint járunk el, azonban klórhangyasav-ciklopentil-észterből és N-(7-(6-amino-indol-I-il)-heptanoil]-benzolszulfonanüdból indulunk ki. A 74-76 °C-on olvadó N-[7-(6-ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indil-l -il-heptanoilj-benzolszulfonamidot 51%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C27li33N3OsS.0,25 H20 képlet alapján: számított: C: 62,83%, H: 6,54%, N: 8,14%; talált: C: 62,74%, H: 6,54%, N: 7,84%. 303. példa 220 mg benzolszulfonil-izocianát 5 ml benzollal és 6 ml metilén-kloriddal készített oldatához 221 mg 3-(6-hexánanúdo-indil-l-il)-propanolt adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet lassú ütemben, keverés közben 75 ml hexánba öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és szilikagélen végzett kromatografálással (eluálószer: 10 térfogat % hexánt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk. A kapott nem kristályos terméket 2 ml etanol és 4 mi etil-acetát elegyében oldjuk, és az oldatot erélyes keverés közben 40 ml éter és 20 ml hexán elegyéhez adjuk. Feliér, szilárd, 130 °C- nál magasabb hőmérsékleten bomlás közben olvadó N-[ 1 -(6-hexánamido-indol-1 -il)-propoxt-karbonil ]-benzolszulfonamidot kapunk 14%-os hozammal. Elemzés a C24H29N3O5S.l,40 Ily© képlet alapján: szánütott.C: 58,02%, H: 6,45%, N: 8,46%; talált: C: 57,61%, H: 5,89%, N: 8,10%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (a) 4,61 g 3-bróm-propano! 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on 5,1 ml dihidro-píránt, majd 55 mg p-toloulszulfonsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 óra elteltével foszfátpuffert (pl 1 = 7,5) adunk hozzá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 33
