194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 moi clklQalkil)-karbonil-csoportot, így ciklopentil-karbonil-csoportot, vagy (3-6 szénatomos aUcoxi)-karbonil-csoportot jelenthet. Az R.-L- általános képletű csoport előnyösen a kondenzált gyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódhat. R előnyösen adott esetben fluor-, klór-, metil-, nltrcF vagy amino-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, különösen előnyösen fenil- vagy 2-metil-fenil-csqprotot jelenthet. i előnyösen -C0-NH-S03-R_ általános képletű ■cil-szulfon-amid-csoportot jelent; amelyben R jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül erős leukotrién-antagonista hatásuk miatt kiemelkedően előnyösen a 256., 261., 263., 264., 265., 266., 277., 278., 279., 280., 284., 294. és 298. példában ismertetett szulfonamidok (Z=-C0-NH-S02-Rc), a 114., 122., 170., 176., 209., 221., 222., 224. 8s 241. példában ismertetett karbonsavak (Z=-COOH), a 157., 158., 161., 162. és 163. példában ismertetett tetrazolok (Z»5-l(H)-tetrazoUl-)# és a felsorolt vegyületek bázisokkal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. A w5k közül előnyösek a gyógyászatiig alkalmazható kation (így alkálifém-iont, például nátrium- vagy káliumiont, alkáliföldfém-iont, például kalcium- vagy magnéziumiont, alumínium-iont vagy ammónium-iont) tartalmazó sók, valamint a szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel vagy trie tan ol-aminnal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sók. Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek szintézisére alkalmas, önmagukban ismert előállítására példaként a következő eljárásváltozatokat közöljük: (a) A Z helyén karbonsav-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű észterek — a képletben Rj például adott esetben acetoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-szubsztituenst hordozó 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport lehet — bontásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyietekben R} például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, 2-metoxi-eÚl-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet. Az észterek bontását tetszés szerinti ismert szerves kémiai módszerrel végrehajthatjuk. így például az észtereket savas vagy bázikus Körülmények között hidrolizálhatjuk; a reakciókörülményeket szükség esetén úgy szabályozzuk, hogy a molekula egyéb reakcióképes csoportjai a hidrolízis során nem károsodjanak. Egyes esetekben, például ha Rj helyén terc-butilcsöportot tartalmazó észterekből indulunk ki, termikus bontást is alkalmazhatunk; igy például az (V) általános képletű észtert önmagában vagy megfelelő oldószerrel vagy higítószerrel (például difenil-éterrel) elegyítve 100—150 °C-on hőkezelhetiílk. Az Rj helyén terc-butil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű észtereket a 172. példában ismertetett trimetil-szililes módszerrel is elbonthatjuk. Egyes esetekben, így például, ha Rj benzilcsoportot jelent, reduktív bontást is végezhetünk; az észtert például atmoszférikus vagy közel atmoszférikus nyomáson, megfelelő katalizátor (például csontszénre felvitt {»alládium vagy platina) jelenlétében hidrogénezhetük. Az (V) általános képletű észtereket előnyösen úgy hidrolizáljuk, hogy az észter vizes oldószerben vagy higítószerben, például víz vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer (így alkanol, glikol, keton vagy éter, például metanol, etanol, etilén-glikol, 2-metoxl-etanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidro-furán vagy 1,2-dimetoxi-etán) jelenlétében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal (igy litium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk. A reakciót például 15—100 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezzük. Ebben az esetben a képződő, Z helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a hidrolízishez felhasznált bázisnak megfelelő só formájában kapjuk, amelyből kívánt esetben ismert módon, például erős savval (így kénsawal vagy sósavval) végzett megsavanyítással szabadíthatjuk fel a megfelelő karbonsavat. (b) Az R -L- csoport helyén R -X-CO-NH- vagy R -NH-CS-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű aminok acüezésével állíthatjuk elő. Az X helyén vegyértékkötést vagy oxi- vagy tiocsoportot tartalmazó vegyületek előállításához adlezőszerként például Re-Xa-CO-Hal általános képletű vegyületeket használhatunk fel — a képletbe Xa vegyértékkötést vagy oxi- vagy tiocsoportot, míg Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy orómatomot jelent. Az X helyén iminocsoportot tartalmazó vegyületek előállításához acilezőszerként izocianátokat vagy izotiocianátokat, azaz Re-NCO vagy RgNCS általános képletű vegyületeket használhatunk. Ha acilezőszerként savhalogenidet használunk, a reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higítószer, így metilén-klorid, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán és egy bázis, így trietil-amin, N-metil-morfolin, piridin vagy 2,6-litidin jelenlétében végezzük. Az izocianáttal vagy izoticianáttal végzett acilezés közegeként az előbbiekben felsorolt oldószereket használhatjuk fel. Ha X helyén vegyértékkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, acilezőszerként a megfelelő R -COOH általános képletű karbonsavakat is felhasználhatjuk megfelelő kondenzálószerek, például karbodiimidek vagy l,l'-karbonil-diimidazol jelenlétében. A reakciót előnyösen a korábbiakban felsorolt közömbös oldószerekben vagy higítószerekben végezzük. Az acilezést általában 0—60 °C-on, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajtjuk végre. (c) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű indol- vagy indazol-származékokat — a képletben A=CH-vagy -N* csoportot jelent — (VIII) általános képletű alkilezőszerekkel — a képletben U kilépő csoportot, így halogénatomot (előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy alkán- vagy arén-szulfonil-oxl-csopörtot (előnyösen metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxl-csoportot jelent - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen bázis, például alkálifém-hidrid (így nátrium- vagy kálium-hidrid) jelenlétében, közömbös oldószerben vagy higítószerben, így tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, N-metfl-pirrolidonbau vagy N,N-dimetil-formamidban végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű indolvagy indazol-származékokat előzetesen vízmentes al5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
