194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 191 .pél da A 174. példában leírtak szerint járunk el, azonban 3 -ace t il-6 -[ N -(ciki open t il-oxi-karbonil)-amin o]-indolból és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-meril-észterből indulunk ki, és nátrium-hidrid helyett kálium-karbonátot használunk. Törtfehér, szilárd anyagként 4- {3-acetil-6-(N-cikIopentil-oxi-karbonil-amino)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 78%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,0 (széles m, 8H, /CH2/4), 2,5 (s, 3H, COCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,2 (m, 1H, CHO). A kiindulási indol-vegyületet a 174. példában a "DD" vegyidet előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban 6-[N-(ciklopentil-oxi-karbonil)-aminol-indolból indulunk ki. A barna porszerü anyagot 31%os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5—2,0 (széles m, 8H, /CHj/4), 2,5 (s, 3H, COCH3), 5,2 (m, 1H, CHO), 7.3 (d, 1H, indol-H2). A 6-[N-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino]-indolt a 22. példában leírt módon, 6-amino-indol és klórhangyasav-ciklopentil-észter reakciójával állítjuk elő. A fehér, szilárd anyagot 44%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5—2,0 (széles m, 8H, /CH2/4), 5,1-5,4 (m, 1H, CHO), 6,4 (m, 1H, indol-H3), 6,5 (széles s, 1H, NH), 7,1 (m, 1H, indol-H2). 192. példa A 185. példában leírt eljárással, azonban 4-(6-amino-indolin-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből és 2-ciklopentií-ecetsavból kiindulva állítjuk elő a 4-[6-{2-ciklopentil-acetamido)-indolin-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoesav-metil-észtert. A törtfehér, szilárd anyagot 26%-os hozammal kapjuk. NRM-spektrum vonalai: 2,3 (széles s, 3H, CHCHj), 3,0 (t, 2H, indolin-H3), 3,4 (t, 2H, indolin-H2). 193, példa 0,095 g nátrium-hidrid 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,5 g 5- (N-pentil-karbamoil)-indol ("FF” vegyidet) 7 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. 1 óra elteltével az elegyhez 0,68 g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A keverést még 24 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk. A kapott elegyet vízzel higítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 6x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,51 g (57%) törtfehér, szilárd 3-metoxi-4-{ 5 -(N-pen til-karbamoil)-indol-1 -il-metil ]-be nzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, /CH2/4CH3), 1,2—1,8 (széles m, 6H, CH3/CH2/3), 3,3-3,6 (m, 2H, /CH2/3CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5.4 (s, 2H, NCH2). A kiindulási anyagként felhasznált "FF" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 0,5 g indol-5-karbonsav és 0,54 g 1 ,l'-karbonil-diimidazol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,3 g pentil-amin 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, és forralást még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet kloroformmal higítjuk, egymás után 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,51 g (71%) törtfehér, szilárd 5-(N-pentil-karbamoil)-indolt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CH3/CH2/4), 1,2-1,9 (széles m, 8H, CH3 CH2/4), 6,2 (széles, s, 1H, indol-H1), 6,6 (m, 1H, indol-H3), 8,6 (széles s, 1H, NH). 194. példa A 174. példában leírt eljárással, azonban 3-butiril-6-ciklopentil-acetamido-indolból kiindulva 4-(3-butiril-6-ciklopentil-acetamido-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert állítunk elő, A fehér, szilárd anyagot 77%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,94 (t, 3H, CH2CH3), 2,26(széles s, 3H, CHCH2), 2,79 (t, 2H, COCH2), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 5,42 (s, 2H, NCH2), 6,89 (d, 1H, m-CH30-C6H2), 7,24 (dd, 1H, indol-H5), 9,81 (s, 1H, NH). 195. példa 1,54 g 4-[6-(2-etil-hexánamido)-3-formil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter és 2,24 g (trifenil-foszforanil-idén)-exetsav-metil-észter 30 ml dioxánnal készített oldatát 2 napig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 6x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 20 térfogat % hexánt tartalmazó etil-acetátot használunk. 1,69 g (99%) fehér, szilárd 4-[3-(2-metoxi-karbonil-etilidenil)-6-(2-etil-hexán-amido)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,96 (t, 6H, CH2/CH3/2), 1,54 (s, 9H, C/CH3/3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 2,89 (s, 2H, NCH2), 6,35 (d, 1H, CH=CH), 7,83 (d, 1H, CHCH). A kiindulási indol-vegyületet a 174. példában leírt eljárással, azonban 6-(2-etil-hexánamido)-3-formil-indolból és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észterből kiindulva állítjuk elő. A fehér, szilárd anyagot 77%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,96 (t, 6H, CH2/CH3/2), 1,57 (s, 9H, C/CH3/3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,34 (s, 2H, NCH2), 9,92 (s, 1H, COH). 196. példa 0,075 g 4-[3-(2metoxi-karbonil-viniI)-6-(2-etiI-hexán-amido)-indil-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav 5 ml metanollal készített szuszpenziójához 25 ß 6 N vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. A kapott elegyet 0,02 g 10 súly %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3,45 bár nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet 10 súly/térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. 15,6 mg (21%) fehér, szilárd 4-[3-(2- -metoxi-karbonil-etil)-5-(2-etil-hexánamido)-indil-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 189-190 °C. Elemzés a C29H3eN206.H20 képlet alapján: számított: C: 66,14%, H: 7,27%, N: 5,31%; talált: C: 65,92%, H: 7,05%, N:4,93%. 197 példa A 185 példában leírtak szerint járunk el, azonban 4-(6-amino-5-bróm-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből ("GG" vegyület) és ciklopentil-ecetsavból indulunk ki. A törtfehér, szilárd 4-(5-bróm-6-ciklopentil-acetamido-indil-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 60%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,6 (széles m, 8H, /CH2/4) 24
