194158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-dikarnitin-diklórid és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.158 2 A ce t il ■ dik áruit in -dik lóri d 0,15 ml frissen desztillált tionil-kloridot hozzáadunk 0,1 mól L-acetil-karnitin-kloridhoz. Az elegyct kevertetés közben szobahőmérsékleten kb. 1 órán át hagyjuk állni. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson végzett des/tillációval eltávolítjuk. így a megfelelő savkloridot kapjuk, szivacsos fehér anyag alakjában, amely a levegőn könnyen hidrolizálódik. Az. így kapott savkloridot 30 ml víyjnentes metilén-kloridban oldjuk, majd hozzáadunk 0,105 mól L-karnitin-kloridot. A kapott elegyet kevertetés közben 24 órán át 40 °C-on állni hagyjuk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiával követjük, amíg az L-acetil-karnitin-savklorid teljesen el nem tűnik. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálóval eltávolítjuk. A nyersterméket többször mossuk kismennyiségű nietilén-kloriddal. Az így kapott fehér, szivacsos, nagy higroszkópos szilárd vegyületet minimális mennyiségű (kb. 150 ml) izopropanolban oldjuk, majd az oldatot szüljük, a nein-reagált kamitin és acetil-karnitin eltávolítására. A szűrletből a terméket aceton (300 ml) hozzáadásával kicsapjuk. Fehér, nagyon higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amelyet többször mosunk kismennyiségű (kb. 20 ml) acetonitrillel, az észter-nyomok teljes eltávolítására. A cím szerinti vegyületet kapjuk, kitermelés 90%. IR(I)MSO): deltamflx 1740, 1715 cm'1 IR (KBr): delta, "'3550, 2995, 2950, 2900, 1730 cm 1 MS(tér-deszorpció): 347, 305, 287, 204, 162 m/e 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,22 °C) 2.02 (s. 3H.-COCH,) | 2.7- 2,8 (m, 4H, -ÇH-ÇBj-COO-CH-ÇH2-COOH) OCOCHj 3,20 (s, 18H, 2xN*(CH3)3 3.8- 4,1 (m, 4H, N ‘-Cl I2 -CH-CH2 -COOCH-CHj -N‘ O-COCH3 5,43 (m, 2H, -CH-CH2-COO-CH-CH2-COOH) T" 1“ OCOCH, 2. példa Acetil-dikamitin-d iklorid 19,7 g (0,1 mól) karnitin -kloridot és 35,7 g (0,3 mól) tionil-kloridot egy lombikban kevertetés közben kb. 8 órán át 30 °C-on hagyunk. A tionil-klorid-felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 10 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A nyersterméket forró izopropanollal felvesszük, az oldatot szűrjük és az esetleg jelenlevő, nem reagált karnitin és gamma-trimetil-amino-krotonsav eltávolítása után a szűrletet hagyjuk kristályosodni. Az így kapott csapadékot ezután 10,2 g(Ó,í mól) ecetsavanhidridben oldjuk és az oldatot kevertetés 1 db közben kb. 12 órán át 40 °C-on állni hagyjuk. Az exetsavanhidrid és ecetsav felesleget csökkentett nyomáson, vízfürdőben (40 °C) végzett des/tilláeióval eltávolítjuk. A viszkózus maradékot forró izopropanolban oldjuk és a cím szerinti terméket ismert módon különítjük el a reakcióelegyből, higroszkópos fehér szilárd anyag alakjában. Kitermelés 94%. 1, példa Injektálható gyógyszerkészítmény előállítása Az elkészítést a szakember számára jól ismert hagyományos eljárások szerint végezzük. Az injektálható alak előnyben részesített összetétele: acetil-dikarnitin-diklorid 500 mg glicht 750 mg desztillált víz 5 ml 4. példa Orálisan adagolható gyógyszerkészítmény előállítása Az elkészítést a szakember számára jól ismert hagyományos eljárások szerint végezzük. Az orálisan bevihető alak (kb. 15 ml-es üveg) előnyben részesített összetétele: acetil-dikarnitin-diklorid 1 g 70%-os szorbit, vizes oldat 5 g p-bidroxi-benzoesav-metilészter 0,010 g barack-esszencia 0,015 g narancs-esszencia 0,025 g desztillált víz lOml-ig Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képlctű új acetil-dikamitin-diklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a) acetil-karnitin-klorid és frissen desztillált tionilklorid 1:1,5 mólarányú keverékét 0,5-2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és a tionilklorid felesleg eltávolítása után a kapott savkloridot metilénkloridban oldjuk, az oldathoz egyenértéknyi mennyiségű kamitin-kloridot adunk és a kapott reakcióelegyet 18-36 órán át 38-42 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az így előállított nyers reakcióterméket forró izopropanolban oldjuk és kristályosítjuk a tiszta acetil-dikamitin-dikloridot, vagy b) karnitint feleslegben lévő, frissen desztillált tionil kloriddal rea^áltatunk, a reakcióelegyet keverés közben 35-45 C hőmérsékleten acetil-anhidriddel vagy acetil-kloríddal 10-14 óra hosszat reagáltatva acetilezzük a reakcióelegyet, végül kristályosítással elkülönítjük a végterméket. 2. Eljárás a primer és szekunder etiológiájú szenilis és preszenilis agyi visszafejlődési tünetek, az idős betegeknél fellépő emlékezet és figyelem romlás, érrendszeri panaszok, valamint a tumorellenes hatású antraciklin típusú gyógyszerek által kiváltott szlvbántalmak kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1; igénypont szerint előállított (I) képletű acetil dikarnitm dikloridot mint hatóanyagot összekeverjük gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval és/vagy hígítóval. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ábra 3
