194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 Ai Jelentéie olyan fenllcsoport, amely egy l~4 szénatomos aikil-, alkoxl- vagy alkií-tio-csoporttal, klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttalegyszereien szubiztltuált. Az Összes említett (Ib) általános képletű vegyületben Ar jelentése előnyösen olyan fenilcsoport, amely 3- és/vagy 4-helyzetben egy vagy két előbb említett izubsztítuenst tartalmaz. Az előbb említett előnyös vegyületekre példaként azok az (Ib) általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik említendők, amelyek képletében Pt jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Rí jelentése metilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy 3- vagy 4-helyzetű klóratom; Ar jelentése fenilcsoport, amely metoxi-, metil-, metil tio-csoporttal, klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált. Előnyösek továbbá ezen vegyületek és savaddiciós sóik, különösen gyógyászatiig alkalmazható sóik közül azok, amelyek képletben Árjelentése olyan fenilcsoport, amely 3- vagy 4-helyzetben, előnyösen 4-helyzetben metoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-csoporttal van szibsztituálva. Az (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, különösen gyógyászatiig alkalmazható sóik egy különösen értékes csoportja az, amelyek képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Ra jelentése metilcsoport; R3 jeletnése hidrogénatom vagy halogénatom; X jelentése oxigénatom; és Ar jelentéseszubsztituálatlan fenilcsoport. Az itt alkalmazott általános meghatározások jelentése a jelen találmány keretén belül a következő. A " rövidszénláncű ' kifejezés az előbb vagy a továbbiakban említett szerves csoportban vagy vegyietekben legfeljebb 4, különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazót jelent. Egy rövidszénláncű alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és például etil-, propil-, butilvagy előnyösen metilcsoportot jelent. Rövidszénláncű alkoxicsoport előnyösen az etoxl-, propoxí-, ízopropoxí- vagy különösen a metoxi-csoport. Rövidszénláncű alkil-tio-csoport, előnyösen az etil-tio-. propil-tio- vagy különösen a metil-tio-csoport. Rövidszénláncű aíkil-szulfinil-csoport különösen az etil-szulfinil-, propil-iszulfonil vagy előnyösen a metil-szulfonil csoport. Az alkenúcsoport alkenil-oxicsoport részeként egyenesláncú vagy elágazó láncú előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot jelent, például 2-propenil-(vagyis allil), 2 butenil vagy 2-metil-2-propenil-csoportot. Az említett (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sókat képeznek, amelyek előnyösen gyógyászatiig alkalmazható szervetlen vagy szerves savak, például erős ásványi savak, így hidrogén-halogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, alifás vagy aromás karbonsavak vagy szuífonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szahcil-sav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-<tán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav sói. Savaddiciós sók, például más erős szervetlen vagy szerves savak, így perklórsav vagy pikrinsav sói alkalmazhatók az (I) általános képletü vegyületek elkülönítésénél, tisztításánál és jellemzésénél íj. A jelen találmány szerinti vegyületek értékei farmakológiái tulajdonságokat mutatnak, például különösén a központi idegrendszerre gyakorolt szabályzó hatásokat, különösen olyan hatásokat, amelyek antidepresszív hatásokra utalnak. Ezek többek között az agyidegsejtek szerotonin-felvételének a szelektív gátlása által jönnek létre. A találmány szerinti vegyületek a norepinefrin (NE) neuronális felvételét is gátolják. A fent említett tulajdonságok in vitro vagy in vivo állatkísérletekkel, előnyösen emlősállatokon, például egereken, patkányokon, tengerimalacokon, nyulakon vagy majmokon bizonyíthatók. Az említett vegyületek enteralisan vagy parenteralisan, előnyösen szájon át vagy bőr alá, intravénásán vagy intraperitonealisan, például zselatin-kapszulákban vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók vagy vizes oldatok, illetve szuszpenziók formájában adhatók be. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1 és 100 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 1 és 50 mg/kg/nap, különösen körülbelül 5 és 30 mg/kg/nap tartományba esik. A szerotonin (5-HT)-felvétel gátlását, amely a potenciális antidepresszív hatásra utal, in vitro a patkány középagyának szinaptoszómáin a következőképp határozzuk meg: S/inaptoszómákat preparálunk ki a patkány középagyzónájából, és Baumann és Maitre szerint meghatározzuk a 3H-5-HT (triciumma) jelzett 5-hidroxi-triptamin) felvételét (Naunyn-Schmiedeberg s Arch. Pharmacol. 300, 31 /1977/]. Az 5-HT-koncentrációja az inkubációs táptalajban 2,5 x 10“9 mól, és az inkubáció 10 percig tart. Meghatározzuk egy találmány szerinti vegyület azon koncentrációját, amely a szerotonin-felvételt 50%-kal csökkenti, azaz az ICj0-értéket. A találmány szerinti vegyületekre példaként az N,N-dimetil-2-benzil-3-(4-metiltio-fenoxi)-propil-amin-oxalát, az N,N-dimetil-2-benzil-3-[4-(trifluor-metil) fenoxij-propil amin-oxalát említhető, amelyek a H -5-HT felvételét a patkány középagyának szinaotiszómájába körülbelül 3 x 10* mól, 1,5 x 10 ’ mól, illetve 1 x 108 mól ICS0-értékkel csökkentik. A norepinefrin (NE)-felvétel gátlását in vitro a patkány középagyának szinaptoszómáin a következőképp határozzuk meg: Szinatoszómát preparálunk ki a patkány középagyzónájából, és a 3H-NE-felvételt Baumann és Maitre szerint mérjük [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 300, 31 /1977/j. Az NE koncentrációja az inkubációs táptalajban 1 x 10 8 mól, és az inkubáció 20 jiercig tart. Meghatározzuk egy új vegyület azon koncentrációját, amely a norepinefrin-felvételt körülbelül 50%-kal csökkenti,azaz az ICS0-értéket. ■' találmány szerinti vegyületre példaként az N,N-d :l-2-benzil-3-(4-metiltio-fenoxi)-propiI-amin-oxaiát, az N,N-dimetil-2-benzil-3-[44trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amin-oxalát és az N-metil-2-benzil-3- -[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amín-oxalá. említhető, amelyek a 3H-NE felvételét a patkány középagyának szinaptoszómájába körülbelül 5 x 10. mól, 3 x (O'6 mól, illetve 2 x 10-8 mól ICso-értéknél csökkentik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
