194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 rőkészülékbcn homogenizáljuk. A keverék 200-200 mg-nyt adagjait töltőgéppel 3. számú kapszulákba töltjük. Hasonló módon készítünk olyan tablettákat vagy kapszulákat, amelyek valamely találmány szerinti más vegyületet, például az előbbi példák valamelyike szerintit tartalmaznak. 15 .példa fT,N-[)îmetil-2-benzil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propil-aminoxalát 2,7 g dimetü-amin és 5,52 g 2-benzil-3-(4-metoxi-fenil-tioj-propion-aldehid teanolos oldatát 0,5 g 10%os csontszenes-palládium katalizátor alkalmazásával teljes hidrogén-felvételig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2-Benzil- 3-(4-metoxi-fenil-tío)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk, amit oxalát-só alakjában tisztítunk, olvadáspont: 124-127 °C. A fenti művelethez a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 14,0 g p-metoxi-tio-fenol, 15,0 g 2-benzil-prop-2-enal [M. Brink és E. Schjanberg, J. Prakt. Chem., 323, 836 (1981)] és 1 gtrietil-amin keverékét nitrogénatmoszférában 24 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket megoszlatjuk 300 ml víz és 300 ml éter között. A szerves-oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olaj alakjában 2-benzil-3- -{4-metoxi-fenil-tio)-propion-aldehidet kapunk, amit további tisztítás nélkül alkalmazunk a propil-amin-származékká való átalakításhoz. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése oxigénatom, hasonló módon állíthatjuk elő, de a Michael-féle addiciót 1 mólekvivalens nátrium-metilát jelenlétében hajtjuk végre. 16. példa N-Metii-2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-propil-amin-oxalát 2,2 g metil-amin, 5,4 g 2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-propion-aldehid és 0,1 g di-(n-butil)-ón-diklorid 75 ml diklór-metánnal készített oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő és vízleválasztó alkalmazásával forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva nyerstermék alakjában imint kapunk, amit további tisztítás nélkül a telített származékká redukálunk. Az imin (6,2 g) 75 ml etanolban lévő oldatát teljes hidrogénfelvételig hidrogénezzük, szobahőmérsékleten és normál nyomáson, 5%-os cspntszenes-palládium katalizátort alkalmazva. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos terméket a szokásos módon oxalát-sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja: 142-144 °C, A fenti művelethez a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 12,4 g p-metoxi-fenil, 15,0 g 2-benzil-prop-2- -enal [M, Brink és Schjanberg, J. Prakt. Chem., 323, 836 (1981)] és 5,4 g nátrium-metilát keverékét nitrogénatmoszférában 24 órán át tartjuk 80 °C-on. A reakciókeveréket megoszlatjuk 300 ml víz és 300 ml éter között. A szerves fázist 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2-benzil-3--(4-metoxi-fenoxl)-propion-aldehid olajszerű termék, amit további tisztítás nélkül alkalmazunk a propilamir-származékká való átalakításhoz. 17. példa N(NDinietil-2-benzll-3-(4-metoxi-fenoxi)-propil-amin-oxalSt 3,1 g N,N-dimetil-2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-proplon-amid 240 ml éterrel alkotott oldatát 30 perc alatt, keverés közben 1,2 g litium-alumíníum-hidríd 150 ml éterrel képzett oldatához csepegtetjük. A real cíókeveréket 6 órán át visszafolyato hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A reakciókeverék feldolgozása után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk, amit oxalát-só alakjában tisztítunk, olvadáspontja: 120-121 °C. A fenti műveleti lépéshez a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 12,0 g (a 16. példában leírtak szerint előállított) 2- -beuzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-propion-aldehid 200 ml acetinnal és 25 ml kénsavval alkotott oldatát 7 g króm-trioxiddal kezeljük 24 órán át, szobahőmérsékleten és keverés közben, A reakciókeveréket 500 g jég és 500 ml éter keverékére öntjük, és az éteres fázist 200-200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és 200 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradt terméket közvetlenül átalakítjuk a savkloriddá. 7 g 2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-propionsav 100 ml tionil-kloríddal alkotott oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a savkloridot tisztítás nélkül használjuk. 3.0 g dimetil-amin és 6,1 g 2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-propionil-klorid 350 ml diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 350 ml telített,vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott N,N-dimetíl-2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-propion-amint kristályos termékként kapjuk éterrel végzett triturálás után. 18. példa 8.0 g 2-benzil-3-dietil-amino-propanol, 7,5 g dicíklohexíi-karbodiímid és 0,2 g réz-klorid keverékét 48 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 4,6 g fenolt és a keveréket 65 órán át 120°C-on tartjuk. A reik cíókeveréket lehűtjük, hozzáadunk 200 ml étert és a keletkező szilárd terméket kiszűrjük. Az éteres oldatot 100-100 ml 3n, hidrogén-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, és az egyesített savas oldatokat 300 ml éterrel mossuk, majd vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglugosítjuk. A lúgos oldatot 150-150 ml éterrel kétszer extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat 100 ml vízzel mossuk és kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldaton hidrogén-klorid-gázt • buborékoltatunk át, a kapott terméket éterrel mossuk és trituráljuk. A kapott szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítva N,N-dietil*2-benzil-3-fenoxi-propil-amin-hidrokloridot kapunk, amely 122-124 C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
