194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 R. Rj Rs NMR(S.OH-ra) pentametilén H 5,8 etil metil H 6,1 benzil metil H 5,0 metil metil 4-C1 5,6 metil metil 3-C1 5.6 4. példa: 25,öl -[N-(e toxl-karbon il)-N-me til-amino]- 2-ben til-3-[4-trifluor-meti))-fenoxi]-propán és 25,0 g kálium-hidroxid 200 ml izopropanollal készített oldatát viszszafolyó hűtő alatt 48 óra hosszáig forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. Hozzáadunk 250 ml vizet, és az elegyet 2 x 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumókát 150 ml vízzel mossuk, magnázium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt 500 ml dietil-éterben oldjuk, és addig vezetünk az oldatba szárított sósavgázt, amíg további szilárd anyag már nem válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 250 ml dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, és így l-(metU-amino)-2-benzil-3-[4-{trifluor-metil)-fenoxi]-propán-hidrokloridot kapunk, 25 olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése metilcsoport, R3 és R3 jelentése hidrogénatom és Ar jelentése 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport. Olvadáspontja 161-162 °C. Az oxalát, amelyet szokott módon állítunk elő, 173-175 °C-on olvad . 30 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 22,0 g 2-benziI-l(dimetil-amino)-3-[4-(trifluor-metiI)-fenoxi]-propánt és 34,1 g (30,0 ml) klór-hangyasav-etil-észtert 200 ml vízmentes toluolban 72 óra hosszáig forralunk visszafolyó hűtő alatt. A reakció- 35 elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban eldesztílláljuk. Hozzáadunk 200 ml vizet, és az elegyet 2 x 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 200 m! 2 n sósavoldattal és 200 ml vízzel mossuk, és utána magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és így 2-benzil-l-[N-(etoxi-karbonul)-N-metil-amino]-3-(4-(trifIuor-metil)-fenoxí]-propánt kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 5. példa: 7/Ö g 2-benzil-3-(3-metoxi-fenoxi)-1 -(N-benzil-N-metil-amino)-propán 100 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük katalizátorként 2,0 g 10%-os palládiumos szenet használva. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eldesztílláljuk, így 2-benzil-l-(metil-amino)-3-(3- -metoxi-fenoxij-propánt kapunk olajként, amelyet dietil-éterben oldott oxálsawal 2-benzíl-l-(metil-amino)-3-(3-metoxi-fenoxi)-propán-oxaláttá alakítunk, amelynek olvadáspontja 127-129 °C. A 2. példa eljárása szerint előállított kiindulási aryag olvadáspontja oxalátként 79-81 °C. 6. példa: Az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom, amelyeket oxalátként különítünk el, és jellemzőnk, a 4. és 5. példában! szereplő vegyületekhez és az itt leírt eljá ásókhoz hasonló módon állítunk elő. Példa Rí R3 Ar Az oxalát olvadáspontja (°C) 6/1 metil H 4-metoxi-fenil 142-144 6/2 metil H 4-metil-tio-fenil 172-174 6/3 metil 3-C1 4-metil-tio-fenil 177-179 A 6/1. példához használt kiindulási anyag 2-benzil-3-(4-metoxi-fenoxi)-l-(N-benzil-N-metil-amino)-propán-oxalát, amelynek olvadáspontja 147—149 °C. példa; 4.1g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót 3 x 100 ml petroléterrel mosunk, és száraz nitrogén-áramban megszárítjuk. Hozzáadunk 65 ml dimetil-formamídot, amelyet 4Â pórusméretű molekulaszítán szárítottunk. Továbbá keverés közben hozzáadjuk 14 g 2-benzil-3-(dimetil-amino)propanol 30 ml dimetil-formaiddal készített oldatát. A keverést szobahőmérsékleten 10 percig és utána még egy óra hosszáig 55 °C-on folytatjuk. Utána óvatosan nozzácsepegtetjük 12,0 g 4-fluor-l-(trifluor-metil)-benzol 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakcíóelegyet 6 óra hosszáig 60 °C-on és utána még 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 300 ml vizet, és az oldatot 2 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat2 x 150 ml 3 n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat 200 ml dietil-éterrel mossuk, és tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot 50 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, és magnézium^ -szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és így 2-benzil-l-(dimetil-amino)-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propánt kapunk, amely azonos az 1 példában kapott vegyülettel, és az 1 .példában leír- 55 tak szerint 2-benzil-l-(dimetil-amino)-3-i -4-(trifluortil)-fenoxi]-propán-oxaláttá alakítható. 8 példa: 2,0 g 10%-os csontszenes-palládium katalizátor és 2 benzil-1 -(dimetil-amino)-3-(2-metoxi-fenoxí)-propán - amelyet 2 g 76-79 °C-on bomlás közben olvaou dó oxalátbol szabadítunk fel - 300 ml metanollal 11
