194155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rimantadin előállítására
1 194.155 2 kát magnézium-szulfáton (vízmentes) szárítjuk, melyet szűréssel távolítunk el. A metilén-klorídos oldatot vákuumban bepároljuk, így 7,1 g rimantadin szabad bázist kapunk tiszta folyadék formájában (96%os kitermelés). 3. példa Egy Part hidrogénező lombikba 13,7 g 1-adamantil-mctíl-ketoximot, 4,0 g 5%-os csontszenes platina katalizátort és 200 ml iégeeetet mérünk be. A lombikot hidrogénnel öblítjük át, majd ahidrogénezést2,25 órán keresztül 200 24 kPa nyomáson folytatjuk le szobahőmérsékleten. Ezen idő letelte után a hidrogénfeivétel megszűnik, de a lombikot egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A katalizátort eltávolítjuk és az ecetsavas oldatot kb. eredeti térfogatának harmadára pároljuk be vákuum-desztillációval. 150 ml vizet adunk hozzá és az oldatot nátrium-hidroxiddal meglugosítva tejszerű oldatot kapunk. A tejszerű oldatot kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a metílén-kloridos oldatot vízmentes magnázium-szulfáton szárítjuk, melyet szűréssel távolítunk el. A tiszta metilén-klorídos oldatot sósavgázzal kezeljük, így fehér szilárd anyag képződik. Az elegyhez 100 ml etil-acetátot adunk, így még több szilárd anyag csapódik ki. A szilárd anyagot szűrjük; összesen 11,4 g rimantadin hidrokloridot kapunk (75%-os kitermelés). 4. példa 4.0 g 5%-os platina-csontszén katalizátort, 16,0 g 1-adamantil-metil-ketoximot és 100 ral jégecetet tartalmazó elegyet helyezünk egy Parr hidrogénező lombikba. A rendszert hidrogénnel telítjük 240 kPa nyomáson szobahőmérsékleten. A hidrogénezést egy éjszakán keresztül folytatjuk. A katalizátort leszűrjük és a szürletet eredeti térfogatának harmadára pádoljuk be 72 °C hőmérsékleten vákuumban (10-20 mm). Ehhez a bepárolt ecetsavas oldathoz 400 ml etil-acetátot adunk. Sósav gázt buborékoltatunk az elil-acetátos oldatba, így fehér szilárd anyag csapódik ki, A fehár szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki az oldatból, így 17,1 g rimantadin hidrokloridot kapunk (96%-os kitermelés), összehasonlító példa 2.0 g 1-adamantil-metil-ketoximot 200 ml etanolban feloldunk, majd 1,0 ml konc. sósavat adunk hozzá. Ezt az oldatot egy Parr hidrogénező készülékbe Öntjük és 1,0 g platina-dioxidot adunk hozzá. A hidrogénezés 240 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten lassan játszódik le. Két nappal a hidrogénezés után a katalizátort eltávolítjuk. A szürletet szárazra pároljuk és 100 ml vizet adunk a maradékhoz. Az oldhatatlan anyagot szűréssel távolítjuk, és a vizes fázist nátrium-hidroxiddal lugosítjuk meg. A vizes fázist éténél extraháljuk, majd az éteres fázist elválasztjuk. Az éteres fázist ezután kálium-hidroxid pelletek és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott éteres oldatot bepárolva az oldószer eltávolítása után 1,0 g ri§ mantadin szabad bázist kapunk (54%-os kitermelés). A platina-dioxid nagyüzemi termelésre katalizátorként nem alkalmas, mivel a hidrogénezés lassan játszódik le és alacsony a kitermelés, mint azt az összehasonlító példa mutatja. Ezen kívül a platina-dioxid jóval drágább, mint a csonszenes platina katalizátor. 10 A találmány szerinti eljárással előállított rimantadín-hidroklorid spektrumának adatai a következők: IR (cm'1): 2900, 2010, 1605, 1510, 1450, 1385, 1210, 1077,970 és 815. NMR (CDCls, 90 MHz) 6: 1,3 (dublett, 3H0, 1,6 (multiple«, 15H), 2,88 (kvadroplett, 1H) 7,8 ' 5 (szingulett, 3H, kicserélhető proton) A találmány szerinti eljárással előállított termék fizikai állandói megegyeznek Aldrich és munkatársai (J Med. Chem,, 14, 535 /1971 /) által leírt eljárással előállított termékével. A fenti eljárás szerint a ríman- 2Q tadin-hidrokiorídot úgy állítják elő, hogy az intermedierként képződő oximot Utium-alumínium-hidriddel redukálják. Szabadalmi igénypontok 25 1. Eljárás a-metil-1 -adamantán-metíl-amin vagy hidrokiorid sója előállítására 1 •adamantil-metil-ketoxim redukciójával, azzal jellemezve, hogy a ketoxim oldatát csontszenes katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 10-60 °C hőmérsékleten, 170-1500 30 kPa nyomáson, majd kívánt esetben a kapott anyagot hidroklorid sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10—30 °C közötti hőmérsékletet és 170-900 kÍPa nyomást alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 - I e m e z v e , hogy a ketoxim oldószereként egy savas protikus oldószer vagy egy savat alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként jégecetet és protikus oldószerként etil-alkoholt alkalmazunk. 4Q 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként 4-6 s% platinát tartalmazó csontszenes platina katalizárto alkalmazunk. _________ 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a-metil-l-adamantán-metil-amin vagy hidroklorid sója előállítására 45 azzal jeli eniezve, hogy a ketoxim ecetsavas oldatát csontszenes platina katalizátor jelenlétében 10—30 °C hőmérsékleten 170-790 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd a kívánt terméket kinyerjük a kapott reakcióelegyből. ábra nélkül Országos Találmányi Hivatal FJc.: Himer Zoltán KÓDEX 3
