194147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-6-nitro-toluol előállítására
1 194.147 2 a toluol nítrálásánál kapott dinitro-toluol izomer■elegyct nátrium-hidroxiddal metanol jelenlétében hosszabb időn át reagáltatjuk, a kiváló (II) képletű 2.6- dinitro-toluolt elkülönítjük, majd nátrium-szulfiddal ammóníum-klorid jelenlétében redukáljuk és a (III) kénletű 2/aniino-ó-nitro-toluolt 34-56%-os kénsavval diazotáljuk, majd a diazónium-só elfözését 70 90 °C-os hőmérsékleten végezzük el és adott esetben a diazónium-só oldatához további mennyiségű kénsavat adunk. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a 2.6- és 2,4-dinitro-toluol elválasztása kedvezően valósítható meg olymódon, hogy e két nitro-vegyület oldhatóságbeli eltérését a molekulán történő kémiai változtatás útján fokozzuk. A (I) képletű 2,4-dinitrotoluol esetében a 3-as számú szénatom a szomszédos nitrocsoportok által igen erősen aktivált és ez a körülmény a (II) képletű 2,6-dinitro-toluol esetében nem áll fenn így tehát a 2,4-dinitro-toluol aromás nukleofil szubsztituciós reakciókra a 3-as szénatomon a két szomszédos nitrocsoport erős elektronszívó hatása miatt nagyságrendekkel erősebben hajlamos, mint a 2,6-dinitro-toluol. így megfelelő körülmények között a 2,4-dinitro-toluol komplexet képez, amely a reakcióelegyben jól oldódik, ugyanakkor az átalakulatlan 2,6 dinitro-toluol kiválik és ismert módon (pl. szűréssel vagy centrifugálással) elkülöníthető. Azt találtuk, hogy amennyiben a 2,4- és2,6-dínitro-toluolt tartalmazó izomer-elegyet metanolos közegben nátrium-hidroxiddal megfelelő hőmérsékleten, hosszabb időn át reagáltatjuk, a 2,4-dinitro-toluol komplexet képez és oldatban marad, ugyanakkor a 2.6- dinitro-toluol nem lép reakcióba, kiválik és elkülöníthető. Az izomer-elegyet előnyösen 20-30 °C-os hőmérsékleten, 2-6 órán át kezeljük a metanolos nátriumhidroxiddal Különösen előnyösen járhatunk el olymódon, hogy a reakciót 28 °C-os hőmérsékleten 3-5 órán át végezzük. A reakció lejátszódása után a kivált 2,6-dínitro-toluolt szűréssel vagy centrifugálással izolálhatjuk. A termék igen nagy tisztaságú - gázkromatográfiás meghatározás szerint legalább 99% izomer-tisztaságú — és a további átalakításhoz tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható. Az ilymódon izolált tiszta 2,6-dinitro-toluolt nátrium-szulfiddal redukáljuk ammóníum-klorid jelenlétében. Találmányunk másik alapja az a felismerés, hogy amennyiben a 2,6-dinitro-toluol redukcióját a fenti körülmények között végezzük el, szelektíven és jó kitermeléssel nagy tisztaságú 2-amino-6-nitro-toluolt nyerünk, a redukció olyan mértékben szelektív, hogy a korábbi eljárások túlnyomó többségénél a termék tisztítására kötelezően előírt hidrogén-kloridos extrakcióra nincs szükség. A redukció során 1 mól 2,6-dinitro-toluolra vonatkoztatva 1,0-5 mól - előnyösen 1,5-4 mól, különösen előnyösen 1,7-3,75 mól - nátrium-szulfidot alkalmazhatunk. A redukciót - mint már említettük — ammóníum-klorid jelenlétében végeztük el. 1 mól 2,6-dinitro-toluolra vonatkoztatva 1 -8 mól — előnyösen l ,2-6 mól, különösen előnyösen 1,4-4 mól — ammónium-kloridot alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint olymódon járhatunk el, hogy a nátrium-szulfidot és ammónium-kloridot vízben oldjuk majd az oldatot a 2,6-dinitro-toluol megfelelő szerves oldószerrel képzett oldatával elegyítjük. A 2,6-dinitro-toluolt előnyösen kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban) oldhatjuk. A reakciót 50-60 °C-os hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció néhány óra alatt teljesen lejátszódik és csaknem elméleti kitermeléssel nyerjük a kívánt terméket. A reakcióelegy lehűtése után a 2-amino-6-nitro-toluol kiválik és szűréssel vagy centrifugálással elválasztható. A kapott 2-amino-6-nitro-toluol olyan tisztaságú, hogy a további átalakításhoz tisztítás (pl hi drogén-kloridos extrakció) nélkül felhasználható. Az ilymódon kapott 2-amino-6-r\itio-toIuolt diazotálássíd és elfőzéssel alakítjuk a kívánt 24iidroxi-6- -nitro-toluollá. Találmányunk további alapja az a felismerés, hogy igen nagy tisztaságú és 4-nitro-indazol szennyezést egyáltalán nem, vagy csak minimális mennyiségben tartalmazó 2-hidroxi-6-nitro-toluolt nyerünk olymódon, hogy a 2-amino-6-nitro-toIuol diazotálását 34-56%-os kénsawal végezzük el, majd a diazónium-só elfözését 70-90 °C-os hőmérsékleten hajtjuk végre és adott esetben a diazónium-só oldatához további mennyiségű kénsavai: adunk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a 2-amino-6-nitro-toluol és 40-55%-os kénsav elegyét teljes oldódásig magasabb hőmérsékleten — előnyösen 90-100 °C-on - melegítjük, majd az oldatot lehűtjük és a nátrium-nitrit vizes oldatának hozzáadása után a diazotálást 0-5 °C-on elvégezzük. A nátrium-nitrit feleslegét karbamid hozzáadásával megbontjuk. Ezután a reakcióelegyhez előnyösen további menynyiségű 40-55%-os kénsavat adunk, majd 75-80 °C-os hőmérsékleten elfőzzük. A 2-hidroxi-6-nitro-toluol olymódon is előállítható, hogy az elfőzés művelete során további mennyiségű kénsavat már nem adunk az elegyhez, azonban eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint további mennyiségű 40 55 tömeg%-os kénsavat adagolunk a rendszerhez. A hidrolízis folyamatos reaktorban is megvalósítható. A reakcióelegy feldolgozása igen egyszerűen elvégezhető. A reakcióelegy lehűtést! után a kiváló kristályos 2-hidroxi-6-nitro-toIuoIt mossuk, majd szárítjuk. Az ilymódon kapott 2-hidroxi-6-nitro-toluol nagy tisztaságú és a további gyógyszeripari átalakításokhoz mindennemű tisztítás nélkül felhasználható. Az eljárás különös előnye, hogy a kapott 2-hidroxi-6-njtro-toluol indazol-tartalma 0,5% alatti érték. A 4-nitro-indazol ugyanis nagyon nehezen, körülményesen eltávolítható szennyezés. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Toluol nitrálásával előállított dinitro-toluol-keveréket (20 g, 50 tömeg% 2,6-dinitro-toluolt tartalmaz) 40 ml metanolban oldunk. Misik lombikban 2,2 g nátrium-hidroxidot 13,5 ml vízben oldunk és a vizes lúgoldatot 2 óra alatt 20 °C-on a dinitro toluolok oldatához adjuk. A réakcióelegyet 3 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd szűrjük és vizes metanollal mossuk. 8,9 g 2,6-dinitro-toluolt kapunk. Kitermelés: 89% (a betáplált 2,6-dinitro-toluolra vonatkoztatva). A termék gázkromatográfiás meghatározás szerint 99-100%-os tisztaságú. 2. példa Toluol nitrálásával nyert dinitro-toluol-keveréket (80 g, 50 tömeg% 2,6-dinitro-toluolt tartalmaz) 115 ml metanolban oldunk, majd 4,84 g nátrium-hidroxid 48 ml metanollal képezett oldatát 2 ón 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
