194053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridinekből és ACE-gátlókból álló kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.053 2 kŐ/etlisztek (például maga« dlszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukor (például nád-, tej- és szőlőmkor), eniulgeáló szerek (például poli(oxí-etllén)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zs íralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergáló»zerek (például lignin, szulfitszennylúg, nietil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)) és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearlnsav és nátriu m-laurÜ-szulfát). Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikálcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nálrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színező anyagokkal is keverhetők. Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk. A találmány szerinti kombináció antihipertenziós hatását az Enalapril és Nitrendipin kombinációjának példájával mutatjuk be: A hatékonyságát orális adagolással határozzuk meg éber patkányokon, amelyekben a két veseartéria közötti fő ütőér elkötésével magas vérnyomást értünk el. Garthoff és Towart módszerével (J. Pharmacol. 30 Methods 5, 275-278, /19810 24 órán keresztül mértük a vérnyomást. A Hitrendipin orális adagolása dózistól függő, de csak időben korlátozott vérnyomáscsökkenés érhető el. Az Enalapril ezeknél a patkányoknál tartós vérnyomáscsökkenést eredményez, de csekély dózisú N 5 Nitrendipin egyidejű adagolásával a hatás lényegesen erősíthető (lásd a táblázatot). Másrészről, ha a Nitrendipinhez Enalaprilt is adagolunk, úgy a vérnyomáscsökkentő hatás az adagolás után 9 óráig fennmarad. Ez azt eredményezi, hogy erősebb és hosszabb időn keresztül tartós hatás mellett is az egyes komponen- 10 sek mennyisége csökkenthető, illetve a dózis felezhető (lásd táblázatot). Ez lehetővé teszi, hogy az embernél szokásos dózist (2,5-40 mg Enalapril, illetve 10-60 mg Nitrendipin) a kombinációkban jelentős mértékben csökkentsük. A találmány szerinti kombinációban orális 15 adagolás esetén előnyösen 2,5—15 mg Enalaprilt, illetve 10—20 mg Nitrendipint adagolunk. Bizonyos esetekben azonban mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és a gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt 25 a teljes napra elosztva több részletben beadni. A következő táblázatban a Hgmm értékekben mért vérnyomásértékeket (szisztóla alsó fele, diasztóla felső fele) adjuk meg az Angiotensin converting enzyme inhibitor Enalapril vagy a kálcium-antagonista Nitrendipin, illetve ezek kombinációja adagolása előtt és után. (n = parallel kísérletek száma, a szórással számolt középértékeket adjuk meg.) n 0 12 perc 24 perc 36 perc 48 perc 60 perc 2 óra 4 óra 6 óra ' 9 óra Enalapril 1 mg/kgp.o. 10.198+6 19516 17017 16518 16415 15814 167±7 17319 17518 194111 Nitrendipin 3,15 mg/kgp.o. 6.212±8 146114 14418 13817 14217 14616 17418 20U9 208H0 22717 Enalapril (1 mg/kg p.o. és Nitrendipin (3,15 mg/kg p.o.)kombináció 1020213 16316 13816 13214 13415 13815 15215 16814 17514 18518 Enalapril (0,5 mg/kg p.o.) és Nitrendipin (1,6 mg/kgp.o.) kombinációja 9.221 ±8 16219 14219 146H0 149111 150110 16514 18017 18414 192112 Enalapril (1 mg/kg p.o.) 10.13313 13313 118+6 11116 11315 10515 11U7 11216 11116 12116 Nitrendipin (3,15 mg/kg p.o.) 6.14212 11017 8716 8815 9214 9715 11816 13416 13714 14614 Enalapril (1 mg/kg p.o.) és Nitrendipin (3,15 mg/kgp.o.) kombinációja 10.14113 12114 9515 8713 9214 9415 10415 11717 11617 12315 Enalapril (0,5 mg/kg p.o.) és Nitrendipin (1,6 mg/kg p.o.) kombinációja 9.13817 10714 8914 9214 9214 9514 10815 11517 11817 120110 3
