194049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló készítmények előállítására
1 194.049 2 mas gyógyászati vivőanyagokhoz tartoznak a közömbös hígító- vagy töltelékanyagok, a steril víz és a különféle szerves oldószerek. Az N-benzil-guanidino vegyületből vagy sójából és a gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokból álló gyógyszerkészítmény könnyen beadható például tabletta, por, kapszula, pasztilla, szirup stb. alakjában'. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további adalékanyagokat, például ízesítőanyagot, kötőanyagot, tablettázó anyagot stb- A szájon át való adagolásnál a tabletta például különféle vivőanyagokat tartalmaz, mint amilyen a nátrium-citrát, ezen kívül alkalmazhatunk szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, bizonyos összetett szilikátokat és kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, szukrózt, zselatint és arabmézgát. A tablettázás szempontjából hasznos, ha a készítmény síkosítóanyagokat is tartalmaz, mint például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát vagy talkumot. Hasonló típusú szilárd készítményt használunk a rugalmas és kemény zselatin kapszulák töltelékeként, előnyös anyagok tehát a laktóz, tejcukor és a nagy molekulasúlyú' polietilén-glikolok. Ha az orális adagoláshoz szuszpenziót vagy elixírt használunk, a hatóanyagot különféle édesítő és ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal és festékekkel, ha szükséges emulgeáló vagy szuszpendáló anyagokkal keverjük össze, és különféle hígító közeget alkalmazunk, ami lehet víz, etanol, propilén-glikol, glicerin vagy ezek elegye. A szájon keresztül adagolt N-benzil-guanidino vegyületet tartalmazó készítményt előnyösen egységnyi dózisok formájában készítjük el, azaz a fizikailag elkülöníthető dózisegységek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak a gyógyászati szempontból alkalmazható vivő vagy higítóanyagokban. Az egységnyi dózisú tabletta vagy kapszula például 5—1000 mg hatóanyagot, N-benzil-N’-guanidino- vagy N-pentil-N'-guanidino-vegyületet tartalmaz, azaz a dózisegység teljes súlyának 10-90%-a az aktív hatóanyag. Parenterális bevitelhez steril vizes közeget, például propilén-glikol, nátrium-klorid, dextróz vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldatokban készített oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. Ha szükséges a készítmények kellőképpen puffereitek. A parenterális bevitelhez készült steril folyékony készítményeket a szokásos módon készítjük el. Legelőnyösebb, ha a gyulladásgátlóknak és a hisztamin-H2-antagonistáknak a találmány szerinti együttes alkalmazását úgy oldjuk meg, hogy az említett hatóanyagokat egyetlen, kombinált készítményben adjuk be. A készítményt kialakíthatjuk úgy, hogy parenterális vagy — előnyösebben - orális adagolásra alkalmas legyen. A kombinált készítményben az egyes hatóanyagok aránya olyan, mint amilyen a naponkénti dózisok aránya lenne egyedi alkalmazásuk esetén, noha bizonyos esetekben a gyulladásgátló adagját csökkenteni lehet. A kombinált gyógyszerkészítmény beadható egyszeri vagy osztott dózisok formájában, ez utóbbi esetben az adagolás gyakoriságát az osztottabb dózisokban adagolt hatóanyag határozza meg. Így például a '‘physicians’desk reference" (37. kiadás, 1983, 1309. old.) szerint egy felnőtt ember napi Indometacin adagja orális alkalmazásnál 50—200 mg, amit 2-4 részletbe elosztva adunk be. Noha az indometacinnal együtt alkalmazott fekélyellenes gyógyszer szükséges napi mennyiségét egy adagban is beadhatnánk, ezt a hatóanyagot is az indometacin adagjának napi elosztásához igazítva adjuk be. Ebben az esetben a megfelelő egységnyi dózis 25-50 mg indometacint és 2-500 mg fekélyellenes gyógyszert tartalmaz (azon az alapon, hogy a fekély ellenes gyógyszerből naponként és testsúly-kilogrammonként 0,1-20 mg, előnyösen 0,1-2,5 mg szükségeltetik egyszeri vagy osztott adagolásban. Lásd például a 4.374.843. és 4.435.396. számú USA-beÜ szabadalmat, fentebb már említettük). Ezzel szemben a hosszabb hatású piroxikám gyulladásgátlóból felnőtt embernek naponta rendszerint csak egyszer adunk be 20 mg-ot. Ha ezt egy rövidebb hatóidejű fekélyellenes szerrel együtt alkalmazzuk, a napi dózist 2—4-szeri elosztásban adjuk be, és az egységnyi dózis 5—10 mg piroxikámot és 2—500 mg fekélyellenes gyógyszert fog tartalmazni. Ha azonban a piroxikámot egy szintén hosszabb hatóidejő fekély ellenes szerrel, mint amilyen a 2-guanidino-4- (2-metiI4-imidazolil)-tiazol vagy a 2-(N-pentil-N,-guanidino)4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol, kívánunk együtt használni, a napi dózist egyszeri adagban is beadhatjuk. Ez utóbbi hatóanyagok legelőnyösebb napi adagja felnőtt ember esetében 3—100 mg, amit 5- 50 mg piroxikámmal kombinálva alkalmazunk, ez a piroxikám adag alacsonyabb, mint amit egyébként a rheumatoid arthritis kezelésére használunk, mert a fekélyellenes hatóanyag fokozza a hatékonyságát. A legelőnyösebb napi adag: 12-80 mg fentebb említett fekélyellenes hatóanyag és 10-20 mg piroxikám. A kombinált hatóanyagokat használhatjuk önmagukban vagy gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- és higítóanyagok kíséretében. Szájon keresztül történő adagolás esetében a gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyag lehet egy közömbös hígítóanyag vagy töltelékanyag, amivel tablettát, port vagy kapszulát készítünk. Ezek a készítmények tartalmaznak ízesítő-, kötő-, vivőanyagokat stb. A tabletták például különféle vivőanyagokat — például nátrium-citrát-, szétesést elősegítő anyagokat — például keményítő, alginsav és bizonyos összetett szilikátok —, kötőanyagokat — például polivinil-pirrolidon, szukróz, zselatin és arabmézga — tartalmazhatnak. Ezeken kívül tartalmazhatnak síkosítóanyagokat, mint amilyen a magnézium-sztearát. a nátrium-lauril-szulfát és a talkum. A rugalmas és kemény zselatin kapszulák tölteléke hasonló típusú szilárd alkotórészekből áll. Ezek elkészítéséhez előnyös anyag a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikol. Az elmondottakat az alábbiakban példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A példában azt a vizsgálati eljárást ismertetjük, amellyel a 2-guanidino4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol és a 2-guanidino-2-(2-hexil-amino4-imidazolil)-tiazol indometacinnal kiváltott fekély keletkezésének gátlását szemléltetjük. A vizsgálatokhoz használt CD törzsű hím patkányokat egy héten keresztül szoktatjuk a környezetükhöz. A kezdetben 100-125 g súlyú állatok a második hétre általában 150—200 g testsúlyt érnek el. < A patkányokat a vizsgálatot megelőző naptól kezdve éhezte tjük, legkésőbb délután 4 órától eKávolitva ketrecükből az élelmet. Az éjszakán keresztüli éhe5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
