194024. lajstromszámú szabadalom • Kinolonkarbonsav-származékokat tartalmazó baktericid készítmények
1 194.024 2 oxo-6-fluor-7-klór-1,4-dihidro-3 -kinolinkarbonsavat /(Via) képletű vegyület/ a következőképpen állítjuk elő: 50 ml vízmentes etanolban 24,3 g magnéziumforgácsot szuszpendálunk, utána 5 ml szén-tetrakloridot adunk hozzá és a reakció megindulása után 160 g malonsav-dietil-észter, 100 ml absz. etanól és 400 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá. Ezalatt a reakcióelegy önként hevesen forrni kezd. A reakció lezajlása után, további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szilárd szén-dioxid és aceton keverékével -5°C és -10°C közötti hőmérsékletre hűtjük, és ezen hőmérsékleten 227,5 g2,4-diklór-5-fluor-benzoil-klorid /Cl) képletű vegyület/ 100 ml absz. éterrel készült oldatát lassan hozzácsepegtetjük. Ezután 1 órán át 0°C és —5°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, s utána jéghűtés közben 400 ml jegesvíz és 25 ml tömény kénsav elegyét folyatjuk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és utána a vizes fázist éterrel két ízben extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így nyers termékként 349,5 g hozammal kapunk 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietil-észtert /(3) képletű vegyület/. 34.9 g nyers 2,4-diklór-5-fluor-benzoi]-malonsavdietil-észtert 1(3) képletű vegyület/ 50 ml vízzel és 0,1 5 g 4-toluolszulfonsawal összekeverünk és erélyes keverés közben 3 órán át forraljuk, utána lehűtjük és több ízben diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megbántjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 21,8 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoilecetsav-etil-észter 1(4) képletű vegyület/ kapunk, amelynek forráspontja 127—142°C/—0,09 mbar. 21,1 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoi)-ecetsav-etil-észter /(4) képletű vegyület/, 16,65 g ortohangyasav-etil-észter és a 18,55 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük, utána előbb vízsugárszivattyúval, majd igen jó vákuumban 120 C fürdőhőmérsékletig az illékony komponenseket ledesztilláljuk. A maradék 25,2 g nyers 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akri]sav-etil-észter 1(5) képletű vegyület/, amely megfelelő tisztaságú a következő lépéshez. 24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3etoxi-akrilsav-etil-észter 1(5) képletű vegyület/ 80 ml etanollal készült oldatához4,3gciklopropil-amint csepegtetünk jéghűtés és keverés közben. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kévé ijük, utána z oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 22,9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3 -(ciklopropil-amino)-akri]sav-etil-észterhez 1(6) képletű vegyület/jutunk, op.: 89—90°C. 31.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-(ciklopropilamino)-akriisav-etil-észter 1(6) képletű vegyület/ 100 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához jéghűtés és keverés közén 3,44 g 80%-os nátrium-hidridet adagolunk, s utána az elegyet előbb 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, s utána a dioxánt vákuumban le desztilláljuk. A 40,3 g súlyú maradékot 150 ml vízben szuszpendáljuk, 6,65 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, s utána 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forró oldatot szűrjük, és a csapadékot vízzel utánamossuk. Ezután az oldatot kétszeresére hígított tö10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mény sósavval jéghűtés közben 1 és 2 közötti pH-értékig savanyítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban 100°C hőmérsékleten megszárítjuk. így 27,7 g l-ciklopropil-4-ox‘o-6 -fluor-7-klór-1,4-dihidro-3-kinolínkarbonsavat /(Via) képletű vegyület/ kapunk, op.: 234-237°C. ,,D” példa í -dklopropil-4-oxo-6-klór-7-(l -piperazinil)-l ,4-dihidro-3-kinolinkaibonsav /(D) képletű vegyület/ előállítása A ,,C” példában leírt eljáráshoz hasonlóan az 1 ciklopropil-4-oxo-6,7-diklór-l ,4-dihidro-3-kinolin-karbonsavat a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amelynek bomláspontja 295—298°C. II. A végtermékek /(I) képletű vegyületek/ előállítása 1. példa l-dklopropil-4-oxo-6-fluor-7-(4-acetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav /(13) képletű vegyület/ előállítása 3,3 g (0,01 mól) 1-dklopropil4-ox0-6-fluor-7-(lpiperazinil)-l ,4-dihidro-3-kinolinkarbonsavat 20 ml dioxán, 0,5 g nátrium-hidroxid és 5 ml víz elegyében feloldunk, s utána jéghűtés közben egyidőben hozzácsepegtetjük egyrészt 0,9 g (0,011 mól) acetil-klorid 5 ml dioxánnal készült oldatát, másrészt 0,4 g (0,01 mcl) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát olyan ütemben, hogy az elegy pH-értéke 8 fölött maradjon. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a szuszpenzióhoz 30 ml vizet adunk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszívatjuk és glikol- mono me til-é térből átkristályositjuk. így 2 g (54%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek bomláspontja 267—270°C. Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi (Ic) általános képletű vegyületeket: A példa sorszáma R1 Olvadáspont 2 Propionil-267 (boml.) 3 n-Butiril-282 (boml.) 4 3-Metil-butiril-286 (boml.) 5 (Trifluor-metil-tio)-ace til-252 (boml.) 7 (3-me to xi-kar bon Ú)-propionil-205 8 Ciano-276 (boml.) 9 Metoxi-karbonil-270 (boml.) 10 Etoxi-karbonil 315 (boml.) 11 n-Butoxi-karbonil-245 12 Benz il-oxi- kar bonil-230 19 n-Butoxi-acetil-220 20. példa 1 -ciklopropil-4-ox o-6-fluor- 7 -(4-formi] -1 -piperazini0-l,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav /(14) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példa szerint járunk el, azonban hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével dolgozunk. így a dm szerinti vegyülethez jutunk, amelynek bomláspontja 278- 281 C. 5
