193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására

193995

5 6

Táblázat

Opioid és opioid-antagonista 3-hidroxi-morfinán-szármázékok

szerkezete

R

R1

R2

R3

R4

Butorfanol^-ch2-0-OH

h2

H

H

Nalbufin^3-ch2-0-OH

^ H ^OH-0-c

Naloxon-ch2ch=ch2-OH

=0-0—

c

Naltrexon-ch2^1-OH

=0-0-Oximorfon3-ch3-OH

=0-0—

Dihidromorf in-ch3

H

/H

^OH-0—

Hidromorfon-ch3

H

=0-0—

^ -, a Levorfanol-ch3

H

H

H

Magyarázat a táblázathoz:

a = Opioid fajdalomcsillapito (opioid-agonista); b = fájdalomcsillapító hatása van; agonista és egyszersmind gyenge antagonista; c = opioid-antagonista (fájdalomcsillapító hatása nincsen)

Az „alkilcsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent.

A „gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós só" az (I) általános képletü vegyületek bármely, nemtoxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sóját jelenti, amely fájdalomcsillapító, narkotikum-antagonist a vagy fájdalomcsillapító és antagonista hatást vált ki emlősökön. E sók előállítási módszerei jól ismertek a gyógyszeriparban jártas szakember számára.

Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, nitrátok, cifrátok, tartarátok, hidrogén-tartarátok, laktátok, foszfátok, almasav-sók, maleátok, fumarátok; szukcinátok, acetátok és pamoátok.

E leírásban a következő generikus elnevezéseket használjuk:

Nalbufin: (-) -17- (ciklobutil-metil) -4,5a-epoxi-morfinán-3,6a, 14-triol és sói; naltrexon: (-) -17-(ciklopropil-metil)-4,5a - -epoxi-3,14-dihidro-morfinán-6-on

és sói;

naloxon: (-) - 17-allil-4,5a-epoxi-3,14-dihidro-morfinán-6-on és sói; butorf anol: ( - ) -17 - (ciklobutil-metil ) -morfinán-3,14-diol és sói;

oximorfon: (-)-4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi-17- -metil-morfinán-6-on és sói;

40 morfin: (-)-7,8-didehidro-4,5a-epoxi-17--metil-morfinán-3,6a-diol és sói;

hidromorfon: (-) -4,5a-epoxi-3-hidroxi- 17-metil-morfinán-6-on és sói;

levorfanol: (-)-17-metil-morfinán-3-ol és sói; b A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 3-hidroxi-morfinán-származékot — adott esetben bázis jelenlétében — 50 e?y Y, -NHR6, -OR6 vagy -N02 csoportot tartalmazó benzoesav aktív származékával reagáltatunk, majd az olyan intermediert, ahol y, jelentése -N02 csoport, redukáljuk.

Az előállítás körülményeit részletesebben 55 az alábbi „A", „B”, „C" és „D” módszereken keresztül mutatjuk be.

Az „A" módszert az (I) általános képletü vegyületeknek olyan előállítási eljárását jelenti, amelyben egy megfelelő 3-hidroxi-morgQ f nán-származékot szubsztituált benzoil-halogeniddel, szubsztituált benzoesavanhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatunk; ezt a módszert az A) reakcióvázlat ábrázolja.

A „B" módszer az (I) általános képletü vegyületeknek olyan előállítási eljárását jelen- 65 ti, amelynek során a megfelelő 3-hidroxi-mor-4