193973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-deklórrebekkamicin és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193973

25

26

A 4’-deklór-rebekkamicin sárgaszínű, amorf, szilárd anyag, összegképlete:

C27H22C1N307, molekulatömege: 535,8397. Szenet, hidrogént, oxigént, nitrogént és klórt tartalmaz. 5

Elemi analízis adatai:

A C27H22C1N307.H20 képlet alapján: számított: C: 58,54, H: 4,37, N: 7,58 %; talált: C: 58,43, H: 4,29, N: 7,29 %.

10

A 4’-deklór-rebekkamicin nagyfelbontású tömegspektrumát egy Kratos MS-50 típusú spektrométeren, gyorsatom ionizációval veszszük fel. A talált tömeg a következő:

(M-f-H)+-ionra számított érték: 536, 1224 Az (M-RH)+-ionra talált érték: 536, 1188. 5

A 4’-deklór-rebekkamicin vízben oldhatatlan, dimetil-szulfoxidban viszont oldható.

A 4’-dekiór-rebekkamicin kálium-bromid-pasztilIában felvett infravörös abszorpciós 20 spektruma az alábbi értékeknél mutat jellemző sávokat:

3400,3330,2930, 1745, 1703, 1575, 1490, 1470,

1458, 1435, 1398, 1380, 1330, 1273, 1238,

1140, 1105, 1083, 1050, 1015, 947, 910, 800, 25

798, 755, 738, 670, 665, 633 cm“1.

A 4’-deklór-rebekkamicin metanolos oldatban (0,03462 g/1 koncentrációban), semleges körülmények között felvett ultraibolya abszorpciós spektruma az alábbi abszorpciós maximumokat és elnyeléseket mutatja: 30

400 nm (8,6), 315 nm (96,5), 290 nm (107,7),

257 nm (váll), 235 nm (76,3).

A dimetil-szulfoxidban feloldott 4’-deklór-rebekkamicin 'H-NMR-spektrumát egy Brukér WM-360 típusú spektrométerrel, 360 MHz térerősségnél belső standardként tetrametil-szilánt használva vesszük fel. A megfigyelt kémiai eltolódás-értékek (delta-értékek), kapcsolásiállandók (J-értékek, Hz egységekben), 4C és a jelek hozzárendelése az alábbi:

11,81 (s, 1H, N8-H), 11,24 (s, 1H, N5’-H),

9,26 (d, J=7,9, 1H, Cl-H vagy Cl’-H), 9,10 (d, J=7,9, 1H, Cl-H vagy Cl’-H), 7,77 (d, J=7,9, 1H, C4’-H), 7,63 (m, 2H, C3-H és C3’-H), 7,42 (m, 2H, C2-H és C2’-H), 6,91 45

(d, J=9,4, 1H, Cl”-H), 6,30 (széles, s, 1H, C6”-OH), 5,25 (d, J=5,7, 1H, C3”-OH),

4,91 (d, J=5,7, 1H, C2”-OH), 4,01 (széles s, 2H, C6”-H), 3,90 (d, 1H, C5”-H), „

3,67 (t, IH, C4”-H), 3,62 (s, 3H, C4”-OCH3),

3,53 (m, 1H, C2”-H átfedésben a víz jelével).

A dimetil-szulfoxidban feloldott 4’-deklór-rebekkamicin l3-C-NMR-spektrumát egy Bruker WM-360 típusú spektrométeren, 22,5 MHz térerősségnél, belső standardként tetrametil-szilánt használva vesszük fel. A kapott kémiai eltolódás-értékek (ppm-értékek) és a hozzárendelések az alábbiak:

Kémiai eltolódás (ppm)

170,7

170.6

140.7

138.1

130.4

129.4

129.9

127.3

125.6

124.6

123.9

122.8

122.3

121.1

120.6

119.4

119.1

117.4

116.4

112.1

83,9

77.6

77.0

76.6

72.1 60,0

58.7

Hozzárendelés

C7

CT

C4a

C4a’

C5a

C3’

C5a’

C3

C5c

Cl’

Cl

C5c’

C2

C6

C2’

C6’

C5b’

C5b

C4

C4’

Cl”

C3”

C4”

C5”

C2”

OCH3

C6”

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) képletű 4’-deklór-rebekkamicin előállítására, azzal jellemezve, hogy a Nocardia aerocolonigenes ATCC 39243 jelzésű törzsét, annak 4’-deklór-rebekkamicint termelő mutánsát vagy variánsát felhasználható szénforrásokat és nitrogénforrásokat tartalmazó vizes táptalajban, süllyesztett, levegőztetett körülmények között tenyésztjük, majd az említett mikroorganizmus által termelt 4’-deklór-rebekkamicint elkülönítjük a táptalajból.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (II) képletű 4’-deklór-rebekkamicint semleges, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel keyerve szokásos dózisformává alakítjuk.

1 lap rajz képletekkel

14