193973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-deklórrebekkamicin és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193973 20 19 VI. Táblázat (folytatás) A 4’-deklor-rebekkamicin Bevitt daganat: Kísérleti állat: Kezeles: Kiértékelés alapja: Hatás : A hatás kritériuma: Kontroll : hatása a P-388 jelzésű leukémiára 06 ascites sejt, i.p. ('DFi F egerek egyszeri i.p. injekció az első napon átlagos túlélési idő átlagos túlélési idő, kezelt/kontroll x 100% szignifikáns daganatgátló hatasnak tekintjük, ha a kezelt/kontroll x 100 értéke nagyobb, mint 125 0,5 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldat,5 napon at, naponta egyszer i.p. beadva. Amint a baktériumellenes hatásra és az 25 egereken megfigyelt daganatgátló hatásra vonatkozó adatok jelzik, a 4’-deklór-rebekkamicint antibiotikumként, továbbá emlősök rosszindulatú daganatai, mint például a P-388 jelzésű leukémia gátlására alkalmas daganatgátló szerként használhatjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan fgyógyászati készítmények előállítására, ameyek a 4’-deklór-rebekkamicinnek az antimikrobiális vagy daganatgátló hatás kifejtésé- 35 hez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely semleges, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak más, hatásos antimikrobiális vagy daganatellenes sze- 40 reket is, és e készítményeket az adagolás kívánt módjának megfelelő, bármely gyógyszerformában elkészíthetjük. Ilyen készítmények például az orális (szájon át való) adagolásra alkalmas szilárd készítmények, pél- 45 dául a tabletták, kapszulák, pirulák, porok és granúlátumok, az orális adagolásra alkalmas, cseppfolyós halmazállapotú készítmények, például az oldatok, szuszpenziók, szirupok és kivonatok, továbbá a parenterális 50 (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas készítmények, például a steril oldatok, szuszpenziók és emulziók. E készítményeket előállíthatjuk steril, szilárd halmazállapotú készítmények formájában is, 55 amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt feloldhatunk steril vízben, fiziológiás nátrium-klorid-oldatban vagy valamely más, steril, injekció készítésére alkalmas közegben. Ha antimikrobiális szerként kívánjuk hasz- gO nálni, akkor a 4’-deklór-rebekkamicint vagy az ezt tartalmazó gyógyászati készítményt úgy adagoljuk, hogy a hatóanyag koncentrációja nagyobb legyen, mint az adott, elpusztítani kívánt mikroorganizmus esetében mérhető minimális gátló koncentráció. Ha e vegyületet daganatellenes szerként kívánjuk használni, akkor egy adott emlős beteg esetében a 4’-deklór-rebekkamicin optimális dózisait és kezelési rendjét a szakemberek könynyen megtudják állapítani. A 4’-deklór-rebekkamicin alkalmazott tényleges dózisa az adott készítmény formájától, az adagolás módjától és helyétől, a betegtől és a kezelni kívánt betegségtől függően változhat. A hatóanyag hatását számos tényező módosíthatja, és ezeket figyelembe kell vennünk, ilyenek például a beteg életkora, testsúlya, neme, étrendje, az adagolás időpontja és módja, a hatóanyag kiürülésének sebessége, a beteg állapota, adott esetben más gyógyszerekkel való kombináció, esetleges érzékenység és a betegség súlyossági foka. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A Skellysolve B egy petróleum alapú, a kereskedelemben kapható (Skelly Oil Co.) oldószer, amely izomer hexánok elegyéből áll, forrpontja: 60—69°C. A Dicalite egy diatomaföld-íéleség, amelyet a Grefco, Inc. állít elő. 1. példa A 4’-deklór-rebekkamicin előállítása Fermentálás A Nocardia aerocolonigenes [C38 383-RK2 (ATCC 39243 jelzésű)] törzset kémcsövekben, élesztőkivonatot és malátakivonatot tartalmazó ferdeagaron tartjuk fenn, és ilyen táptalajra oltjuk át. Ez a táptalaj 4,0 g glükózt 4,0 g élesztőkivonatot, 10 g malátakivonatot és 20 g agart tartalmaz, ezeket az összetevőket desztillált vízzel 1 1 térfogatra egészítjük ki. Minden egyes átoltás után a ferdeagaros tenyészetet 7 napig 27°C hőmérsékleten tartjuk. A termelő fermentálás céljára az inokulumot úgy állítjuk elő, hogy a ferdeagaros tenyészet felületén levő mikroorganizmust átvisszük egy 500 ml Erlenmeyer 11
