193951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új, kéntart 5-szubsztiutált benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás a hiperlipoproteinémia ellenes hatású, (I) általános képfetű, új, kéntartalmú 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol R 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-, benzoil- vagy fenil-szulfinil-csoportot és D vagy az A, vagy a B vagy az E szubsztituenssel együttesen egy további szén-heteroatom vegyértékkötést képvisel, A jelentése R 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén egy 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy egy oxo- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált propilcsoport, vagy egy -NR'R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R1 és R2 vagy 1-1 hidrogénatomot jelent, vagy jelentésük egymástól íüggetlenül valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R‘ és R2 együttesen egy adott esetben a láncvégitől eltérő helyzetben oxigénatommal megszakított 4-5 tagú a, w-alkilén-láncot jelent, és A jelentése R 1-4 szénatomos alkil-csoporttól eltérő jelentése esetén a fentieken túlmenően még olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, a fentiekben megadott R1 és R2 szubsztituenseket hordozó -NR‘R2 általános képletű csoporttal, oxo-, karbonil-, hidroxil-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal lehet szubsztituálva oly módon, hogy a heteroatommal kapcsolódó szubsztituensek a kénatommal kapcsolódó szénatomtól eltérő helyzetben vannak, B és E egyike vagy D-vel egy további szénheteroatom kötést képvisel és ekkor a másik hidrogénatom, vagy az A szubsztituenssel együttesen egy 3 tagú ct,w-alkilén-láncot képviselhet, vagy B és E egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy y-helyzetben oxo-, vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkil-csoportot jelent, de egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő — és savaddíciós sóik előállítására. A találmányhoz tartoznak az ezen hatóanyagokat hatásos mennyiségben tartalmazó, érelmeszesedést és trombus-képződést gátló, hiperlipoproteinémia ellenes gyógyászati készítmények előáHítására szolgáló eljárások is. Az atherosclerosis gyógykezelésére ma még csak kevés, és hatékonyság szempontjából nem egyértelműen megítélt gyógyszer áll rendelkezésre. A terápiás eszközök korlátozott jelentőségét mutatja, hogy a körfolyamat előrehaladását, illetve fellépését is megfelelően választott táplálkozással szoríthatjuk háttérbe. A terápiás készítmények első képviselői még a koleszterin-szint csökkentők időszakából származnak, jóllehet a 2 mai tudományos megközelítés szerint e kritérium semmi esetre sem kizárólagos, sőt alapvető fontossága is megkérdőjelezhető. Mind e mellett az első megközelítésként számon tartott Clofibrate, [2-(4-klór-fenoxi)-izovajsav-etilészter] szerkezetének számos eleme jelent meg a később forgalmazott gyógyszerekben is. A szakirodalomban számos cikk jelent meg a kénatomon szubsztituált benzimidazolin-2-tiol-származékok előállítására. [J. Chem. Soc„ 3311.-3315. (1949); J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1365.-9. (1954); CA referátum: 49, 15876b; Yakugaku Zasshi, 78, 1378.- 82. (1958); CÀ referátum: 53, 8124h; Nauch Doklady Vysshnei Shkoly, Khim. i Khim.Tekhnol., 333.-337. (1959); CA referátum: 54, 510b; 10978(61) sz. japán irat, CA referátum: 58, 13964h.] A tiazino [3,2-aj benzimidazolra vonatkozik a Current Sei. (India), 32, 454.-5. (1963), Ca referátum: 59, 15275h és a Dopov Akad. Nauk RSR Ser. B 801. (1975) alatti szakcikk. Az 50/52065 sz. japán kokai, CA referátum: 83, 206268r, 2-helyzetben benzimidazol - 2 -il-tio- szubsztituenseket hordozó borostyánkősav-származékok előállítására vonatkozik. Nevezett szakirodalmi citátumok a szintézis lehetőségeit ismertetik, de nem tartalmaznak arra vonatkozóan semmi utalást sem, hogy a találmányunk szerinti új (I) általános képletű vegyületek az általunk felismert gyógyászati hatással rendelkeznek. A találmány szerint az új, kéntartalmú (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez és R és A jelentése a fenti — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képletű, adott esetben szubsztituált alkil-, aíkenii-, vagy alkinil-haiogeniddel, -meziláttal vagy -toziláttal-, — ahol halogénatomot, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent, A jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez, R jelentése a fenti és A egy etil-csoportot jelent, amely 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal van szubsztituálva — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — savas közegben egy (IV) általános képletű akrilsav-származékkal — ahol A' egy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent — reagáltatunk, vagy 193951 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
