193942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált 2-oxindol-származékok előállítására
193942 Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak. Ezt a hatást egéren mutatjuk be azzal, hogy megszüntetjük azt a hasi megfeszülést, amelyet 2-fenil-1,4-benzokinon (PBQ) adagolással idézünk elő. Az alkalmazott módszer Siegmund és munkatársai, eljárásán alapul, (lásd: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729—731, (1957)) nagy teljesítményre alkalmazva (lásd továbbá: Milne és Twomey, Agents and Actions, 10, 31—37, 1980). E kísérletekben használt egerek Carworth hímek, CF-1 albino származásúak, súlyuk 18—20 g. Az egereket a gyógyszer beadás és tesztelést megelőzően egy éjszakán át éheztetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy olyan hordozóanyagban,mely 5% etanolból,5% emulfor 620-ból (polioxi-etilémzsfrsav-észterek elegye) és 90% sóoldalból áll. Ezt a hordozóanyagot kontrollként is használjuk. A dózisokat logaritmus léptékben adjuk meg (vagyis 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32, ... mg/kg) és a só súlyából számítjuk ki, ha az alkalmazható, nem pedig a savéból. A beadás szájon keresztül történik különböző koncentrációkkal úgy, hogy egy konstans, 10 ml/testsúly kg adagolási térfogatot állítsunk be. A fent említett Milne és Twomey féle módszert használjuk a hatékonyság és a hatás meghatározására. Az egereket orálisan kezeljük a vegyületekkel és egy óra múlva intraperitoneálisan 2 mg/kg PBO-t kapnak. Az egyes egereket közvetlenül ezután egy melegített Lucite (átlátszó plasztik) kamrába helyezzük, és 5 percei a PBQ adagolása után indítva a következő 5 percben bekövetkező hasi összehúzódás számát regisztráljuk. Az analgetikus védelem fokát (% MPE) a hasi összehúzódás megszüntetése alapján számítjuk ki, azonos napon mért, kontroll állatokéival összehasonlítva. Legalább négy ilyen meghatározásból (N = 5) megállapítható az a dózis-válasz adat, amellyel egy MPE50 érték érhető el, amely a legjobb becslése annak a dózisnak, amely a hasi összehúzódást a kontroll szinthez viszonyítva 50%-kai csökkenti. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatásúak is. Ez a hatás patkányokban, a standard, karragénin-indukált patkányláb ödéma teszttel mutatható ki. (Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544, 1963). Nem érzéstelenített, felnőtt, hím, 150— 190 g testsúlyú albino patkányokat megszámozunk, lemérünk és a jobb oldalsó bokájukra tinta jelet teszünk. Mindegyik lábat pontosan a tinta jelig higanyba merítjük. A higanyt egy üveghengerben tartjuk, amelyet összekötünk egy Statham Pressure Transducerrel. A jelátalakító (transzducer) kimenő jelét egy mikrovoltméterbe tápláljuk egy szabályozó egységen keresztül. A bemerült láb által kiszorított higany térfogatát leolvassuk. A gyógyszereket gyomorszondán át ada7 góljuk. A gyógyszer beadás után egy óra múlva ödémát idézünk elő úgy, hogy 0,05 ml 1 %-os karragenin oldatot injekciózunk a megjelölt láb talpi szövetébe. Közvetlenül ezután mérjük az injekciózott láb térfogatát. A karragenin injekció után 3 órával észlelt lábtérfogat növekedés képezi az egyéni gyulladási választ. Az (1) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatása alkalmassá teszi azokat akut kezelésre emlősök esetén, fájdalom, mint pl. poszt-operatív és traumás fájdalom megszüntetésére. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak krónikus adagolásra emlősöknél, krónikus tünetek enyhítésére, mint a reumás izületi gyulladás, és a csont-izületi gyulladás és más, izomgyulladásos rendellenességekből származó fájdalmak csökkentésére. Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészeti leg elfogadható sóját akár fájdalomcsillapítóként, akár gyulladásgátló szerként akarjuk alkalmazni, beadhatjuk emlősöknek vagy önmagában, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, vagy hígítókkal kombinálva, gyógyszer-kompozícióban, a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A parenterális adagolás magában foglalja az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és helyi alkalmazást. Egy olyan gyógyszerészeti kompozícióban, mely egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, a hordozó anyagnak a hatóanyaghoz viszonyított súlyarányának rendszerint 1:4 és 4:1 közötti tartományban kell lennie, és előnyösen 1:2 és 2:1 között. Azonban bizonyos adott esetben, a választott arány függhet olyan tényezőktől, mint a hatóanyag oldhatósága, a tervezett dózis és a beadás pontos módja. A találmány szerinti (1) általános képletéi vegyületek orális alkalmazására, a vegyületeket adagolhatjuk pl. tabletták vagy kapszulák alakjában,vagy vizes oldatként, vagy szuszpenzióként. Tabletták esetében orális használatra, általában a közönségesen használt vivőanyagokat: a laktózt, kukoricakeményítőt és kenőanyagokat, úgymint magnézium-sztearátot adagolunk. Orális adagolásra kapszula formában, alkalmas hígító a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Ha vizes szuszpenzió szükséges orális adagolásra, a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel elegyítjük. Kívánság szerint bizonyos édesítő, vagy ízanyagokat adhatunk hozzá. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazásra rendszerint a hatóanyag steril oldatait állítjuk elő, és az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használat esetében az oldatok teljes koncentrá-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
