193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
2. példa (±)-4-Di(n-propiI)-amino-6-nitro-1,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indol 0,5 g (±)-l-benzoil-4-di(n-propil)-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt (lásd a 4 110 339 számú amerikai szabadalmi leírás, 3. oszlop, 49. sor) feloldunk 5 ml hideg, 18 mólos kénsavban, és a kapott oldathoz jeges fürdőben, pipettából hozzácsepegtetünk 0,07 ml 90 százalékos salétromsavat. Az oldatot körülbelül 1 órán át hűtve keverjük, majd jégre öntjük. A savas elegyet szilárd nátrium-karbonát óvatos adagolásával semlegesítjük. A fenti reakcióban előállított, és a lúgos közegben oldhatatlan (±)-l -benzoil-4-di(n-propil) -amino-6-nitro-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol ekkor kiválik. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a nyers maradékot Florisilen kromatografáljuk, eluensként 2 százaléktól 5 százalékig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó toluolt használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus, vörösszínű olaj formájában 0,35 g (hozam: 61 százalék) terméket kapunk. Ezt a vörösszínű olajos terméket további tisztítás nélkül használjuk fel, miután 'H-NMR-spektruma összhangban van a feltételezett szerkezettel. Az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket feloldjuk 7 ml 6 normál sósavban, és a kapott oldatot körülbelül 2 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegyben már nincs kiindulási anyag. A reakciót hideg 5 normál nátrium-hidroxíd-oldat segítségével fagyasztjuk be. A szabad bázist diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldat a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egyetlen terméket tartalmaz. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot Florisilen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot izooktánból átkristályosítjuk. Ily módon 0,194 g (±)-4-di(n-propil)- a minő-6-nitro-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz - |c,d]indolt kapunk, op.: 97—100°C, hozam: 69%. Analízis: számított: C: 67,30, H: 8,31, N: 13,85; talált: C: 67,47, H: 8,21, N: 13,71. 3. példa (±)-l-Benzoil-4-di(n-propil)-amino-6-metoxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol 26 g 2-(5-metoxi-indol-3-il)-propionsav - -benzil-észtert feloldunk 500 ml ecetsavban, és az oldathoz hűtés és keverés közben hoz- 10 17 záadunk 26 g nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet körülbelül 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegyben már nincs kiindulási anyag, tehát a reakció lényegében lejátszódott. Ezután a reakcióelegyet 2 1 vízre öntjük, és a vizes elegyet diklór-metánnal többször kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett. nyomáson ledesztilláljuk, ily módon viszkózus olaj formájában a fenti reakcióban előállított 2-(5-metoxi-indolin-3-il)-propionsav-benzil-észtert kapunk. Ezt az olajat feloldjuk kloroformban, és a kloroformos oldathoz hozzáadunk 8 ml piridint. Ezután az elegyhez jeges vizes fürdőben hozzáadunk 13,9 g benzoil-kloridot, majd a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízzel egyszer, utána 1 normál, vizes sósavval kétszer, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, és végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékokat félretesszük. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot átcsurgatjuk egy Florisillel töltött, rövid oszlopon. Az eluátumról az etil-acetátot ledesztilláljuk. Az így kapott 2-( l-benzoil-5-metoxi-indolin-3-i 1 ) -propionsav-benzil-észter 1 éjszakai állás során kikristályosodik. A kristályos anyagot ciklohexánnal mossuk, majd toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 30,2 g 2-(l-benzoil-5-metoxi-indolin-3-il) -propionsav-benzil-észtert kapunk, op.: körülbelül 102—103°C. E vegyület fizikai adatai: UV-spektrum: larnbdamajt (metanol) : 274 nm (epszilon = 11,900); 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta = (múlt., 2H, ct-CH2), 2,4 (mult., 2H, S-CH2), 3,3 (múlt, 1H, 3-H), 3,7 (mult., 1H, 2ß-H), 3,8 (s, 3H, OCHj), 4,2 (qt, lH,2a-H),5,l (s, 2H, PhCH2), 6,7 (múlt., 1H, 7-H), 6,9 (széles s, ÍH, 4-H), 7,3 (múlt., 1H, 8-H), 7,4 (s, 5H, Ph), 7,5 (s, 5H, Ph-CO). Analízis: számított: C: 75,16, H: 6,07, N: 3,37; talált: C: 74,96, H: 5,88, N: 3,19. 30 g 2-(l-benzoil-5-metoxi-indolin-3-il) - -propionsav-benzil-észtert etanolos oldatban, csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, és így eltávolítjuk a benzil-észter-csoportot. Az így kapott 2- ( 1 -benzoil-5-metoxi-indolin-3-il)-propionsav a lehűlés során a hidrogénező bombacsőben kikristályosodik, és a katalizátorral együtt kiszűrhető. A kívánt terméket úgy választjuk el a katalizátortól, hogy forró etanolíal kimossuk. Az egyesített szürletből és mősófolyadékból az etanolt ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk tetrahidrofuránban, a tetrahidrofurános oldatot megszűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mara18 193941 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
