193932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális antidiabetikumok galenikus gyógyszer-készítményei előállítására
5 193932 6 anyagot oldottunk fel 150 súlyrész diklór-metánban, és az oldatot 210 súlyrész tablettahordozóra vittük fel. Az oldat rászáradása után a megtört tablettahordozót tablettákká préseltük, és ezekből a tablettákból határoztuk meg a gliquidon oldódási hányadát; 5 perc múlva 5%, 30 perc múlva 7% hatóanyag oldódott fel. Segédanyag nélküli, mikronizált gliquidonból 5 és 30 perc múlva 0% oldódott fel. Ha a mikronizált gliquidont tablettákká préseljük (lásd 1. példa összehasonlító részét) , úgy 5 perc múlva 5,8% és 30 perc múlva 7,2% hatóanyag oldódott fel. A gliquidon sóképzése sem eredményezett kedvezőbb oldódási hányadot. 1,9 súlyrész etiléndiamin-monohidrát vizes oldatában, melegítés és keverés közben 5 súlyrész gliquidont oldottunk fel; az oldatot rotációs bepárlókészüléken vákuumban bepároljuk, és a szilárd terméket 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Ebből a termékből 5 és 30 perc múlva csak 4% hatóanyag oldódott fel. Még a gliquidon tartalmú diszperziók sem mutattak jobb oldódási hányadot. A 23 55 743 számú német szö-Táblázat vetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel analóg módon 1,47 súlyrész gliquidont, 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és 5,0 súlyrész-etilén-40-sztearát 5 olvadékában feloldottunk, és végül az olvadékba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadék kot 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsoltük. Az oldódási hányad 5 perc-múlva 10% és 30 10 perc múlva 7% volt. További kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a gliquidon sók alkalmazása a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvá- 15 nosságrahozatali iratban leírt eljárásnál jobb oldódási hányadokat eredményez-e. Megint a 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és az 5,0 súlyrész polioxi-etilén-40-sztearát olvadékát használtuk, amiben az illető gliquidon só 20 telített oldatát állítottuk elő. Végül ebbe az oldatba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm-es lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Gliquidon só A PEG 4000 és POE-40-S olvadékában maximálisan oldható hatóanyag %-a /bázisként átszámítva/ Dózisonként 30 mg gliquidonhoz a szilárd oldatba kell Etiléndiaminnal Ámmónium-hidroxid -0,65% 4,6 g dal N-metil-glükamin-2,40% 1,25 g nal 0,54% 5,54 g Piperidinnel Nátrium-hidroxid-2,15% 1,395 g dal 1,99% 1,51 g PEG 4000 = polietilen-glikol 4000 POE-40-S = polioxi-etilén-40-sztearát Ezekből az eredményekből nem nehéz észrevenni, hogy a 30 mg gliquidonhoz szükséges olvadék mennyisége olyan nagy, hogy nyelhető és széteső tablettát nem lehet belőle készíteni. Így ez a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás sem a gliquidon sókra, sem pedig más, a fent megnevezett hatóanyagok sóira nem alkalmas. Miként ez az előbb vázolt kísérletekből látható, a hatóanyag gyors és tökéletes feloldódása az ismert, ilyen célra alkalmasnak leírt módszerek segítségével nem érhető el. A gyógyszerkészítmények fejlesztésénél az optimálás in vitro módszerek segítségével történt. A hatóanyag szabaddá válását és feloldódását oldódási vizsgálatok segítségével végeztük el. Ahhoz, hogy az in vivo körülményekből hasonló feltételeket teremtsünk, a vizsgálatokat savban, pH=l,2 értéknél kellene 4 elvégeznünk. Ha azonban a találmány szerinti készítményeknél ezt a pH értéket alkalmazzuk, úgy mérhető mennyiségben nem válik 50 szabaddá hatóanyag. Az in vitro végzett oldódási vizsgálatokat ezért pH=7 értéknél (vagy fölötte) kell elvégezni. Ezt arra lehet visszavezetni, hogy a hatóanyag oldhatósága pTfc>7 értéknél már nem megfelelő. Ezért várható 55 lenne, hogy in vivo is a béltraktus savas kémhatású részében a hatóanyag viszonylag kevéssé válna szabaddá. A hatóanyag gyors és teljes felszívódása a béltraktus felső részében is, a szakemberek számára is meglepő. Továb- 60 bá az is meglepő, hogy az in vivo körülmények és az in vitro végzett oldódási hányad meghatározása közötti különbségek ellenére az in vivo és in vitro vizsgálatok messzemenően egyeznek. Ez megmutatkozik egyfelől a 2. pélg5 da szerinti készítmény (1. táblázatban) oldódási hányadának és az 1. ábra görbeleíutásá-
