193932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális antidiabetikumok galenikus gyógyszer-készítményei előállítására
193932 1 A találmány új, orálisan szedhető antidiabetikus hatású galenikus gyógyszerkészítményekre, és ezek előállítására vonatkozik. Az orálisan szedhető antidiabetikumok hatóanyagként szulfonil-karbamidszármazékokat, így a gliquidont, vagy szubsztituált fenil-karbonsavszármazékokat tartalmaznak. További előnyös szulfonil-karbamid hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények többek között a glibenclamid, glibornurid, glisoxepid, glipizid és a gliclazid. A gliquidon esetében a hatóanyag a vércukorszint csökkentő hatású 1 -ciklohexil-3- [ [p- [2- (3,4-dihidro-7--metoxi-4,4-dimetil-1,3-dioxo-2- (1H) -izokinolil)-etil] -fenil] -szulfonil] -karbamid. További antidiabetikus hatású vegyületekként szerepelhetnek az (I) általános képletü 4- [2-(aroil-amino) -etil] -benzoesavszármazékok -f* a képletben R, halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, és R2 1—3 szénatomos alkoxicsoportot, vagy piperidin-l-ilcsoportot, vagy oktametilén-iminocsoportot jelent — és a (II) általános képletű szubsztituált 4- (aralkil-amino-karbonil-metil) -benzoesavszármazékok, a képletben R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen n-propilcsoportot, vagy fenilcsoportot jelent, R4 piperidin-1 -il-, pirrolidin-l-ilvagy hexametilén-iminocsoportot jelent, és R5 hidrogén- vagy halogénatomot, előnyösen klór- vagy fluoratomot, vagy metil- vagy metoxicsoportot jelent. Használhatjuk azonban ezeknek a hatóanyagoknak az elegyét is. A mikronizált gliquidon kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerkészítmény, ami a hatóanyagon kívül _kukoricakeményítőt, tejcukrot és magnézium-sztearátot tartalmaz. Ez a gliquidon tartalmú gyógyszerkészítmény biztos antidiabetikumnak bizonyult, és megvan az a nagy előnye, hogy beszűkült veseműködés esetén is alkalmazható. Általánosságban a következő a probléma az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok — ezekhez tartoznak az előbbiek is — orális alkalmazásánál: a hatóanyag sok esetben csak tökéletlenül tud felszívódni, és a vérben a hatóanyag koncentrációja inter- és intraindividuálisan erősen ingadozó lehet. Az orálisan szedhető antidiabetikumoknál továbbá különösen fontos a hatáskezdet és a hatástartam, mivel a gyógyszerhatásnak összhangban kell lennie a táplálékfelvétel által kiváltott vércukorszint növekedéssel. Ez az eddig rendelkezésre álló antidiabetikus gyógyszerkészítményeknél nem valósult meg, ezeknél a gyógyszerhatás és a táplálékfelvétel utáni fiziológiás inzulinszükséglet időben nincs kielégítően összehangolva. A gyógyszerhatás gyakran túl későn kezdődik;gyakran a maximális hatást olyan időpontban éri el,amikor a táplálékfelvétel utáni vérglükózszint gyógyszeres kezelés nélkül is csökkenne. Ezután pedig a gyógyszerhatás még mindig tart, amikor a vérglükózszint a kiindulási értéket már újból elérte (lásd Bergert, Pelzer és Froesch: Diabetische Enteropathie, Hypoglykämien (Verlag 2 2 Hans Hüber, Bern-Stuttgart-Wien 1974 (művében) . Azt is megkísérelték, hogy a szulfonil-karbamidszármazékok vércukorszint csökkentő hatását úgy szinkronizálják a vércukorszintnek a táplálékfelvétel miatti emelkedésével, hogy a páciens a szulfonil-karbamid hatóanyagot az étkezés előtt a megfelelő időben vegye be. A tapasztalat azonban azt mutatta, hogy a hatóanyagnak fél órával az étkezés előtti bevétele nem vezetett kielégítő hatásnövekedéshez (lásd Sartor és társai, Eur. J. Clin. Pharmacolog. 21 403-408 (1982)), többek között a férd említett hosszú hatástartam miatt. Ezenkívül a gyógyszer bevétele és a táplálékfelvétel közötti időt csak klinikán lehet megbízhatóan ellenőrizni. Ezt a problémát az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagoknál megpróbálták úgy megoldani, hogy a galenikus gyógyszerkészítmények fejlesztésénél a magában nehezen oldódó hatóanyag oldódási hajlamát (dissolution rate) iparkodtak optimálni. Ez sikerűd például a hatóanyag felületének a növelésével. így a 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amelyben a 3—10 m2/g felületű hatóanyag (szintén vércukorszint csökkentő hatású vegyület) nedvesítőszer mellett van jelen. Ezt a célt azonban azáltal is el lehet érni, hogy a hatóanyagot oldott állapotban lehetőleg nagy fajlagos felületű hordozóanyagra visszük fel, majd az oldószert eltávolítjuk (lásd H. Rupprecht, Acta Pharm. Technoi. 26/1, 13. oldaltól, (1980)). Ezenkívül megkísérelték az oldódási hányadot (dissolution rate) sóképzők hozzáadásával megjavítani (lásd 31 24 090.9 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Az oldékonyság és az oldódási sebesség javítása céljából szilárd diszperziókat is előállítottak. Ezek a hatóanyagból és egy vagy több vízoldható hordozóanyagból állnak, adott esetben felületaktív anyagokkal kombinálva. Ilyen diszperziók előállítása céljából a hatóanyagból vagy adott esetben sójából és a hordozóanyagból homogén olvadékot készítünk (lásd 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatah irat). Más eljárásnál a hatóanyagot és a hordozót közös oldószerben oldjuk, és végül az oldószert eltávolítjuk. Vízoldható hordozóanyagként szerepelhetnek többek között a polivinil-pirrolidon, illetve a polietilén-glikolok (lásd H. R.Merkle, Acta Pharm. Technoi. 27/ /4, 193. oldaltól (1981) és W. L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/9, 128. oldaltól (971)). Ha a bevezetőben említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására a következő, az irodalomban leírt eljárásokkal követjük, úgy alig érünk el jobb oldódási hányadot (dissolution rate) a hatóanyagra, például a gliquidonra nézve: a sóképzés magában nem növeli az oldódási hányadot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
