193923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin -származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193923 4 lános képletű pirimidont nyerjük, amelyet halogénezéssel alakítunk a (II) általános képletű vegyületté. A (7) -> (8) -> (II) reakciót ismert eljárásokkal analóg módon (lásd pl. a 2.003.578 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásosak, különösen antibakteriális hatással rendelkeznek és a malária kórokozója, valamint kokcidiózis ellen hatékonyak. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek gátolják az S 180 és L 1210 tumor növekedését. Az (I) általános képletű vegyületek a dihidrofolát-reduktázt gátolják és szulfonamidok antibakteriális hatását potencírozzák, s ezért az (I) általános képletű vegyületeket antibakteriális hatású szulfonamidokkal kombinálva baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére szolgáló készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fenti hatásait az alábbi tesztekkel igazoljuk: a) Dihidrofolátreduktázgátló hatás E. coli-n: Then és Riggenbach: Antimicrobial Agents Chemother. 14, 112-117. (1978). b) Baktériumokkal szemben kifejtett in vitro aktivitás: Közegként 7,5%. emberi vért, 5 mg/1 hemin-kloridot és 0,5 mg/1 Menadiont adalékként tartalmazó DST agar szolgál. Az agar felszínét többszörös beoltásos eljárással 3 beoltjuk, az egyes beoltási helyeken kb. 104 baktériumot alkalmazva. A vízoldhatatlan teszt-vegyületeket kevés dimetil-szulfoxidban oldjuk, fiziológiai kony- 5 hasó-oldattal hígítjuk és a kívánt koncentrációban az agarba bevisszük. A beoltott agarlemezeket 37°C-on tenyésztjük. A növekedési reakciókat 40 óra múlva olvassuk le. Minimális gátlási koncentrációid nak [pg/ml] a teszt-vegyület azon legkisebb koncentrációját tekintjük, amely ezután az idő után legfeljebb egyetlen telep növekedését engedélyezi (gyenge fátyol fellépését nem tekintjük növekedésnek). 15 c) In vitro aktivitás Malária-kórokozókkal szemben: Dedjardins és tsai: Antimicrobial Agents Chemother. 16, 710-718. (1979). Azt találtuk, hogy az exo-2,4-diamino-5- - [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] - 20 okt-3-il]-pirimidin (A vegyület) E. coli dihidrofolát-reduktázának gátlása során IC50= =3,3 nmól gátlási koncentrációban hatásos. Az A-vegyület minimális gátlási koncentrációja Bacteroides fragilis-törzsekkel szemben 25 in vitro kísérletekben 0,1-1,6 pg/ml. Az A-vegyület a malária kórokozója, a P. falciparum ellen in vitro teszt során az alábbi ID50-értékeket mutatja: 1,4 pg/1 (T9 törzs) és 0,9 pg/1 (13. törzs), összehasonlításképpen az ismert 30 Pyrimethamin megfelelő értékei 79, illetve 45 pg/1. Plasmodium falciparum ellen kifejtett hatékonyság Teszt-vegyület, a példa sorszáma Gátlási ID« T9 törzs dózis [pg/1] 13 törzs 1 . <1,6 <1,6 2. 1,4 0,9 4. 2,1 1,95 Pyrimethamin 79 45 Az (I) általános képletű vegyületek pl. az alábbi szulfonamidok antibakteriális hatását potencírozzák: a pirimidin-, izoxazol- és pirazin-sorba tartozó szulfonamidok, mint pl. Sulfadiazin, sulfadimethoxin, sulfadoxin, Sulfamerazin, sulfameter, Sulfamethazin, 6-metoxi-4-szulfanilamido-pirimidin, szulfametoxazol, sulfizoxazol, 3-szulfanilamido-4,5-dimetil-izoxazol-, sulfamoxol és sulfalen. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve további segédanyagokat (pl. 50 konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógy- 55 szergyártás ismert módszereivel történik. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 60 1- példa 180 mg exo-4-klór-2,6-diamino-5-[8-(4- -metoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -pirimidint 20 ml 1:1 arányú ecetsav-víz elegy- 6g ben oldunk és 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel 3
