193918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
193918 előállíthatjuk egy (V) általános képletű és egy (VI) általános képletű vegyület reagáltatásával, ahol a képletekben R, R1 ; R2, n és m jelentése az előzőekben meghatározott, és bármelyik aminocsoport adott esetben védett valamilyen szelektíven eltávolítható védőcsoporttal. E folyamatban előnyös védőcsoport a ftálimidocsoport. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót általában úgy végezzük, hogy a többé-kevésbé ekvimoláris arányban álló reakciópartnereket a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például etanolban oldva melegítjük. Ilyen körülmények között általában 3-6 óra reakcióidő elegendő. A kívánt terméket kinyerjük, és — ha szükséges — tisztítjuk az ismert módszerek valamelyikével. Abban az esetben, ha Z jelentése védett aminocsoport, a végtermékhez, ahol Z jelentése -NH2 csoport, a védőcsoport eltávolításával jutunk. Így tehát abban az esetben, ha Z jelentése ftálimidocsoport, például vizes metil-aminnal reagáltatva juthatunk a vegyülethez, ahol Z jelentése -NH2. d) Előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket a Hantzsch szintézissel is, az 1. ábra reakcióvázlata szerint. A VIII ketoésztert és az aldehidet alkalmas szerves oldószerben, például 1-4 szénatomszámú alkanolban (etanol, stb.) forraljuk kb. 15 percig visszafolyatós hűtő alatt, majd hozzáadjuk az amino-krotonátot (VII). Más változatban eljárhatunk úgy is, hogy az amino-krotonátot (VII), a ketoésztert (VIII) és az aldehidet együtt melegítjük az oldószerben. Előnyös, ha az oldat semlegesítése céljából kevés kis szénatomszámú alkánsavat, például ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot azután 60— 130°C hőmérsékleten melegítjük, előnyösen visszafolyatós hűtő alatt, amíg a reakció teljes nem lesz, ehhez általában 24 óra vagy ennél rövidebb idő kell. Az (I) általános képletű terméket a szokásos eljárások valamelyikével — megoszlatás, átkristályositás vagy kromatografálás kinyerjük. A ketoészterek (VIII) vagy ismert vegyületek, vagy az irodalmi analógiák alapján előállíthatok. Az amino-krotonátok (VII) és az aldehidek ugyancsak vagy ismert vegyületek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. A vegyületek kálciumszállítást gátló hatását in vitro vizsgálhatjuk izolált szívizom-készítményen. A vizsgálatokat egy spirálisan kivágott patkány aorta csikón végezzük, melynek egyik végét rögzítjük, a másikat pedig egy erőátvivő készülékhez kapcsoljuk. A szövet olyan fiziológiás sóoldatba merül, ami 45 millimól koncentrációban káliumiont tartalmaz, kálciumot nem. A fürdőbe pipettával kálcium-klorid oldatot adunk, amíg a kálciumion koncentráció el nem éri a 2 millimól koncentrációt. Feljegyezzük a szövet5 preparátum összehúzódása okozta tenzióváltozást. Ezután a fürdőt friss sóoldattal cseréljük ki, és 45 perc elmúltával megismételjük a vizsgálatot a vizsgálandó vegyület jelenlétében. Meghatározzuk a vegyületnek azt a koncentrációját, ami a válasz 50%-os csökkenését eredményezi. A vegyületek antihipertenzív hatását spontán hipertenzív patkányok vagy renálisan hipertenzív kutyák vérnyomás-csökkenésén mérjük a vizsgálandó vegyületek szájon keresztül történő beadása után. Ember esetében a szívbaj és magasvérnyomás kezelésére vagy megelőzésére egy átlagos (70 kg) felnőttnek, szájon keresztül adagolás esetében, általában 2-100 mg a napi adagja. Egy-egy tabletta vagy kapszula 1-10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz a gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokban vagy hordozókban. Intravénás adagolásnál egyszeri dózis általában 1-10 mg hatóanyagot kell tartalmazzon. A gyakorlatban az orvos határozza meg azt a kívánt tényleges dózist, amit a beteg kora, súlya és a kezelésre adott reagálása határoz meg. A fenti dózisokat mint tájékoztató példákat adtuk meg, ez egyenként természetesen magasabb vagy alacsonyabb lehet, és nem korlátozza a találmány oltalmi körét. Humán alkalmazásnál az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk önmagában is, de általában gyógyszerészeti kisérőanyagokkal elkeverve használjuk. A kisérőanyagokat a beadás módja és a gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg. így például szájon keresztül történő adagolásnál a tabletta különböző kisérőanyagokat — keményítő, laktóz, stb. — tartalmaz, a kapszulákban a hatóanyag lehet egymaga vagy kisérőanyagokkal elkeverve, de használhatunk Ízesítő és színező anyagokat tartalmazó elixíreket vagy szuszpenziókat is. A hatóanyagot parenterálisan is befecskendezhetjük, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A parenterális bevitelhez legjobb steril vizes oldatot használni, ami más anyagokat is tartalmazhat, például az izotóniát biztosító sókat vagy glükózt. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóit gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az elmondottak részletesebb szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1-2. példa Az 5-{ [4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-í,4-dihidropiridin-2- -il] -metoxi-metil}-2- [2- (N-trifluor-acetil-amino)-etil]-tetrazol és az 5-{ [4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karboni!-5-metoxi-karbonil-6-metil-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
