193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193916 rálisan adagolható gyógyászati készítmények lehetnek például dózis-egységformájúak. Ilyenek a drazsék, tabletták, kapszulák és kúpok, továbbá az ampullák. Ezeket önmagában ismert módszerekkel, a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szánt gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal összekeverjük, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, mint például a cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit és a szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirízek, amelyek előállításához például kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítőt használunk, a zselatin, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pírrólidőn, és kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint például a fent említett keményítőfajták, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy valamely sója, mint például nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban a részecskék gördülékenységét fokozó anyagok, valamint csúsztatószerek, például a kovasav, talkum, sztearinsav és sói, mint például a magnézium-sztearát és kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonattal láthatjuk el, ahol használhatunk többek között tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, továbbá alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat, vagy pedig a gyomornedvnek ellenálló bevonatok készítéséhez használhatjuk megfelelő cellulózkészítményeket, mint például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. A tabletták és a drazsébevonatok a hatóanyag azonosítása vagy a hatóanyag különböző dózisainak megkülönböztetése céljából festékanyagokat vagy színezékanyagokat is tartalmazhatnak. További, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények a két, összeilleszthető részből álló, zselatinból készült kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból álló, zárt kapszulák. A két összeilleszthető részből álló kapszulákban a hatóanyag egy — töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítőfajtákkal és/vagy csúsztatószerekkel, mint pél11 dául talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálószerekkel képzett keverékét tartalmazó — granulátum formájában lehet. A lágy kapszulákban a hatóanyagelőnyösen erre alkalmas folyadékokban, mint például zsíros olajokban, paraffin olajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldva vagy szuszpendálva van jelen, ez a keverék is tartalmazhat stabilizálószereket. Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekként például a kúpok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyagot egy kúp-alapanyaggal együtt tartalmazzák. Kúp-alapanyagként alkalmasak például a természetes eredetű és a szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok és a nagy szénatomszámú alkanolok. Használhatunk továbbá zselatinból készült, rektális kapszulákat is, amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal együtt van jelen; alapanyagként például folyékony triglicerideket, polietilén-glikolokat vagy paraffin-szénhidrogéneket használhatunk. Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható formában, például vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, mint például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók. E célra alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat használunk, mint például zsíros olajokat, például szezám-olajat, vagy pedig szintetikus zsírsav-észtereket, például olajsav-etil-észtert vagy triglicerideket. Alkalmas készítmények továbbá a vizes-injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást fokozó anyagokat például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, továbbá adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak. A hatóanyag dózisa a kezelni kívánt melegvérű fajától, életkorától és egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Normál esetben egy körülbelül 75 kg testsúlyú melegvérű hozzávetőleges napi dózisa orális adagolás esetén körülbelül 100 mg és körülbelül 500 mg között, és különösen 200 mg és körülbelül 300 mg között van, ezt a mennyiséget előnyösen több, azonos nagyságú részdózis formájában adjuk be. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkiil — példákkal szemléltetjük. 1. példa 24,4 g (0,2 mol) 1 -fenil-etanőit és 27,6 g (0,24 mol) metán-szulfonsav-kloridot feloldunk 250 ml toluolban, és 10°C hőmérsékleten, keverés közben, félóra alatt hozzácsepegtetjük 28,2 g (0,28 mol) trietil-amin 50 ml toluollal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezután a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített szűrletről az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 50 g (0,6 mol) 2-metil-imid-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
