193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193916 E reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például a —78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. g) Eljárás Ph’ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Az ilyen (VIII) általános képletü vegyületeket rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkalmas alkilezőszerekkel éteresítve alakíthatjuk át az (I) általános képletű vegyietekké. A rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkalmas alkilezőszerek közé tartoznak a rövidszénláncú alkanolok és ezek reakcióképes észterei, mint a megfelelő halogénszármazékok, klór-, bróm- vagy jódszármazékok, szulfonil-oxi-származékok, mint a hidroxi-szulfonil-oxi-, halogén-szulfonil-oxi-, mint fluor-szulfonil-oxi-származékok, továbbá adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-származékok, például metánszulfonil-oxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-származékok, cikloalkánszulfonil-oxi-származékok, például ciklohexánszulíonil-oxi-származékok, valamint az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-származékok, mint a p-bróm-fenilszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-származékok. A rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkalmas alkilezőszerekként számításba jönnek továbbá például a di-(rövidszénláncú) alkilszul fátok, diazo-(rövidszénláncú) -a lkánok, tri- (rövidszénláncú) a lkilszulfónium-hidroxidok, tri- (rövidszénláncú) -alkilszelénium-hidroxidok, tri- ( rövidszénláncú) alkiloxoszulfónium-hidroxidok és a tri- (rövidszén láncú) alkilanilínium-hidroxidok, továbbá a penta-(rövidszénláncú) alkoxifoszfinok. Ha a rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkilezőszerként rövidszénláncú alkanolok reakcióképes észtereit vagy di-(rövidszénláncú) alkilszulfátokat használunk, akkor az éteresítést különösen valamely, a fentiekben említett bázis jelenlétében végezzük, míg a diazo-rövidszénláncú alkánokkal végzett reakciót adott esetben egy Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre. Lewis-savak például a bőr, alumínium, ón (11), antimon (III), arzén(III), ezüst(I), cink(II) és vas(III) halogenidjei. A rövidszénláncú alkanolokkal végzett éteresítést például egy erős sav jelenlétében, vagy pedig-vízmentes körülmények között egy vízelvonó szer jelenlétében hajtjuk végre. Erős savakként megemlítjük különösen az erős, protontartalmú savakat, például az ásványi savakat, mint például a halogén-hidrogénsavakat, továbbá kénsavat és foszforsavat, az erős karbonsavakat, mint például az adott esetben például halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkán-karbonsavakat, mint például az ecetsavat és trifluor-ecetsavat, továbbá a benzoesavat, valamint 7 a szulfonsavakat, mint például az adott esetber például halogénatommal helyettesített rövidszénláncú aikán-szulfonsavakat, és az adott esetben például halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzol-szulfonsavakat, mint például a p-toluol-szu lfonsa va t. Alkalmas vízelvonó szerek például a karbodiimidek, például az N.N’-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbodiimidek vagy N,N’-dicikloalkil-karbodiimidek, mint például az N,N'-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid és az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, előnyösen N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített 1 -hidrojó-benzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxamid, N,N’-karbonil-diimidazol, valamely alkalmas foszforilvegyület, illetve foszfinvegyület, például dietil-foszfoni t-cianid, difenil-foszfoni 1-azid vagy trifenil-foszfin-diszulfid, valamely 1 - (rövidszénláncú alkil)-2- -halogén-pirimidínium-halogenid, mint például l-metil-2-klór-piridínium-jodid, valamely alkalmas 1,2 dihídro-kinolin, mint például N-etoxi-karbonil-2-etoxi- 1,2-dihidro-kinolin vagy 1,1’-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol jelenlétében. Ph’ prekurzor lehet egy -N®2Ae általános képletű diazónium-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol Aö jelentése egy erős, protontartalmú savból leszármaztatható anion. Az ilyen (VIII) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk át a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, hogy a -N®2A® általános képletü diazóniumcsoportot rövidszénláncú alkoxicsoportra cseréljük, különösen oly módon, hogy a kiindulási vegyületet valamely rövidszénláncú alkanollal kezeljük. A g) eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben is, és ezeket — elkülönítés nélkül — az adott reakciókörülmények között közvetlenül az (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. Ennek során először egy olyan (VIII) általános képletü vegyiéiből indulunk ki, ahol Ph’jelentése aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, e vegyületet valamely nitrittel, például alkálifém-nitrittel vagy nitro-rövidszénláncú alkánnal egy protontartalmú sav, például valamely fent említett protontartalmú sav jelenlétében diazotáljuk, majd az így, közvetlenül a reakcióelegyben előállított (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol Ph’ jelentése-N®2Ae általános képletü diazóniumcsoporttal helyettesített fenilcsoport, elkülönítés nélkül egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk. E reakciót előnyösen — 10°C és körülbelül +40°C közötti hőmérsékleten végezzük. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
